Chemiker von Scripps Research haben die erste allgemeine Methode zur Synthese einer Familie von Verbindungen entwickelt, die 1,2,3,5-Tetrazine genannt werden, die vielversprechend für die Herstellung von Pharmazeutika, biologischen Sonden und anderen chemischen Produkten sind.
Die Forscher hatten die erste Verbindung in dieser zuvor unbekannten Familie im Jahr 2019 synthetisiert, aber die neue Methode, berichtete am 3. Dezember 2022 in der Zeitschrift für Organische Chemieist jetzt allgemein und effizienter.
„Zum ersten Mal kann die Chemie-Community auf diese vielversprechenden Verbindungen zugreifen und ihre interessanten Eigenschaften erforschen“, sagt Studienleiter Dale Boger, Ph.D., der Richard- und Alice-Cramer-Professor für Chemie bei Scripps Research.
Der Erstautor der Studie war Zhi-Chen Wu, Ph.D., ein Doktorand im Boger-Labor während der Studie, jetzt medizinischer Chemiker bei Amgen.
Methoden, die die Synthese neuer Verbindungen ermöglichen, bieten immer auch die Aussicht auf neuartige Medikamente und andere Produkte mit ungewöhnlichen, wertvollen Eigenschaften. Die 1,2,3,5-Tetrazine wurden angesichts des Erfolgs der eng verwandten 1,2,4,5-Tetrazine als besonders vielversprechend angesehen. Die letztgenannten Verbindungen, die 1959 entdeckt wurden, haben einzigartige Reaktivitätsmuster und werden häufig zur Herstellung von Pharmazeutika, neuen Materialien und chemischen Sonden verwendet, die biologische Moleküle markieren. Die 1,24,5-Tetrazine sind am besten für ihre Verwendung in „Klick-Chemie“-Reaktionen bekannt, die für ihre einfache Anwendung und effiziente, fokussierte Reaktivität mit Zielmolekülen bekannt sind.
„Die 1,2,4,5-Tetrazine sind in den über 60 Jahren seit ihrer Entdeckung für die Chemie unglaublich wertvoll geworden“, sagt Boger.
Obwohl es sich um ein Isomer von 1,2,4,5-Tetrazinen handelt – was bedeutet, dass sie die gleiche chemische Formel, aber eine andere Atomanordnung haben – waren 1,2,3,5-Tetrazine viel schwer fassbarer. Doch wenn Wu und Boger erreicht Bei der ersten 1,2,3,5-Tetrazin-Synthese im Jahr 2019 fanden sie zahlreiche Beweise für ihr Versprechen. Eine Beobachtung war, dass die Verbindung über „Ligationsreaktionen“ (eine Art von Reaktion, bei der zwei Fragmente miteinander verbunden werden) sehr effizient und schnell mit Verbindungen reagieren kann, die als Amidine bezeichnet werden. Die Chemiker stellten fest, dass solche Ligationen die Grundlage für neue molekulare Sonden und Markierungstechniken für die Biologie sowie für den Zusammenbau von Pharmazeutika und anderen chemischen Produkten sein könnten. Die Forscher fanden auch Hinweise darauf, dass sich die Reaktivität von 1,2,3,5-Tetrazin von der von 1,2,4,5-Tetrazin unterscheidet, sodass die beiden Tetrazin-Klassen in bestimmten Zusammenhängen gleichzeitig verwendet werden können, ohne dass es zu Generierungen kommt Crossover-Reaktivität.
Diese erste Synthese eines 1,2,3,5-Tetrazins war relativ mühsam und konnte nur zur Herstellung einer Verbindung verwendet werden. Im Gegensatz dazu bietet die neue Methode einen allgemeinen Weg zur Herstellung unzähliger Versionen dieser Verbindungen – effizient, in nur fünf Reaktionsschritten aus preiswerten, kommerziell erhältlichen Ausgangsverbindungen.
Die Forscher und ihre Kollegen von Scripps Research werden nun weitere neue 1,2,3,5-Tetrazine synthetisieren, um ihre Eigenschaften in der Klick-Chemie und anderen Anwendungen zu untersuchen.
„Ich denke, dies ist der Beginn eines neuen Kapitels, das sich als ebenso aktuell, nachhaltig und wichtig erweisen könnte wie das für 1,2,4,5-Tetrazine“, sagt Boger.
Mehr Informationen:
Zhi-Chen Wu et al, 1,2,3,5-Tetrazine: A General Synthesis, Cycloaddition Scope, and Fundamental Reactivity Patterns, Das Journal of Organic Chemistry (2022). DOI: 10.1021/acs.joc.2c02687