Die meisten Medikamente auf dem Markt bestehen aus zyklischen (ringförmigen) Molekülen, von denen viele mehrere Ringe enthalten. Die Entwicklung einfacher und leistungsfähiger Methoden zum Aufbau wichtiger und neuartiger Ringsysteme bleibt eine Aufgabe und Herausforderung für Chemiker, um Arzneimittel effizienter herzustellen und auch neue Strukturmotive für Arzneimittel zu ermöglichen.
Eine immer beliebter werdende Strategie besteht darin, Ringsysteme durch sogenanntes Struktureditieren zu modifizieren. Dabei wird das Molekülgerüst in einem späten Stadium der Synthese leicht verändert, ähnlich wie bei der Korrektur von Fehlern beim Korrekturlesen eines Textes.
Einem internationalen Chemikerteam um die Professoren Frank Glorius (Universität Münster) und Kendall N. Houk (University of California, Los Angeles) ist es nun erstmals gelungen, mit dieser Methode einen viergliedrigen Molekülring in einen größeren einzufügen , aromatischer Ring, wodurch ein strukturell komplexes bicyclisches Ringsystem entsteht. Das Team veröffentlichte diese neue Strategie in der Zeitschrift Wissenschaft.
„Die Veränderung, die wir im ursprünglichen Ringsystem erreicht haben, ist erstaunlich. Das Einsetzen eines Rings in einen Ring könnte als Blaupause für weitere Entwicklungen dienen“, sagt Frank Glorius. Dr. Huamin Wang, Erstautor des Artikels aus der Münsteraner Gruppe. „Auch die einfachen und milden Bedingungen machen diese Reaktion vielversprechend für mögliche Anwendungen.“
Um eine strukturelle Bearbeitung durchzuführen, muss mindestens eine chemische Bindung des Molekülrückgrats selektiv gespalten werden. Ein modernes Werkzeug, das die nötige Energie und Selektivität liefert, ist die Photokatalyse mit sichtbarem Licht. Das Forschungsteam nutzte die sogenannte Photoredox-Katalyse.
Dieser Zweig der Photokatalyse nutzt die Übertragung einzelner Elektronen. Dabei absorbiert der Photokatalysator die Energie der Lichteinstrahlung und „aktiviert“ das Substrat durch die Übertragung eines Elektrons. „Aktivierung“ bedeutet, dass das Substrat reaktiv gemacht wird. Der Einsatz von sichtbarem Licht und photochemischer Aktivierung ermöglicht die Entwicklung milder und einfacher Reaktionsbedingungen.
Als Substrat verwendeten die Chemiker in diesem Fall ein wichtiges schwefelhaltiges Molekül, Thiophen. Bei dem neuen Verfahren wird schließlich die Kohlenstoff-Schwefel-Bindung des Thiophens gespalten. Der zweite Reaktant – ein Molekül bestehend aus einem gespannten Vierring (Bicyclobutan) – wird zwischen Schwefel und Kohlenstoff eingefügt. Die Umwandlung erfolgt umweltfreundlich und atomökonomisch, das heißt, alle Atome der beiden Ausgangsstoffe landen im Produkt.
Das Team deckte den zugrunde liegenden Mechanismus der neuen Reaktion durch eine enge Zusammenarbeit von experimenteller und computergestützter Chemie auf. Die Gruppe von Frank Glorius führte eine Reihe experimenteller Studien durch, um den möglichen Mechanismus zu untersuchen. Darüber hinaus haben Ken Houk und seine Gruppe die Reaktion detailliert rechnerisch modelliert.
Damit zeigten sie, wie diese Reaktionen ablaufen und warum sie hochselektiv sind. „Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie zeigten, dass die photoinduzierten Ringerweiterungsmechanismen von Thiophen und Benzothiophen über photoredoxinduzierte Radikalionenmechanismen ablaufen“, erklärt Postdoc Dr. Huiling Shao.
Mehr Informationen:
Huamin Wang et al., Dearomative Ringerweiterung von Thiophenen durch Bicyclobutan-Insertion, Wissenschaft (2023). DOI: 10.1126/science.adh9737