Die Welt der KI-gestützten Wirkstoffforschung wächst weiter, da die Möglichkeiten des maschinellen Lernens zunehmen. Ein Ansatz, der noch vor wenigen Jahren undenkbar schien, ist die Simulation des komplizierten Zusammenspiels zweier ineinandergreifender Moleküle – aber genau darüber müssen Arzneimittelentwickler Bescheid wissen, und genau das ist es Charme Therapeutik zielt darauf ab, mit seiner DragonFold-Plattform zu tun.
Proteine machen in Ihrem Körper so ziemlich alles, was es wert ist, getan zu werden, und sind die häufigsten Angriffspunkte für Medikamente. Und um eine Wirkung zu erzielen, müssen Sie zuerst dieses Ziel verstehen, insbesondere wie sich die Aminosäurekette, aus der das Protein besteht, unter verschiedenen Umständen „faltet“.
In der jüngeren Vergangenheit geschah dies oft mit komplexer, zeitaufwändiger Röntgenkristallographie, aber kürzlich hat sich gezeigt, dass maschinelle Lernmodelle wie AlphaFold und RoseTTAFold in der Lage sind, genauso gute Ergebnisse zu liefern, aber in Sekunden statt in Wochen oder Monaten.
Die nächste Herausforderung besteht darin, dass wir, selbst wenn wir wissen, wie sich ein Protein unter seinen häufigsten Bedingungen faltet, nicht wissen, wie es mit anderen Proteinen interagieren könnte, ganz zu schweigen von neuartigen Molekülen, die speziell für die Bindung an sie hergestellt wurden. Wenn ein Protein auf einen kompatiblen Binder oder Liganden trifft, kann es sich vollständig umwandeln, da kleine Änderungen seine gesamte Struktur kaskadieren und neu konfigurieren können – im Leben führt dies dazu, dass Dinge wie ein Protein einen Durchgang in eine Zelle öffnen oder eine neue Oberfläche freilegen, die andere Proteine aktiviert , usw.
„Hier haben wir wirklich innovativ gearbeitet: Wir haben DragonFold entwickelt, den ersten Protein-Liganden-Co-Folding-Algorithmus“, sagte Laskh Aithani, CEO und Mitbegründer von Charm Therapeutics.
„Die Entwicklung von Arzneimitteln, die sehr eng und selektiv an das interessierende krankheitsverursachende Protein binden (dh die Bindung an andere ähnliche Proteine, die für das normale Funktionieren des Menschen erforderlich sind, vermeiden), ist von größter Bedeutung“, erklärte er. „Das geht am einfachsten, wenn man weiß, wie genau diese Medikamente an das Protein binden (die genaue 3D-Form des Liganden, der an das krankheitsverursachende Protein gebunden ist). Dies ermöglicht es, den Liganden präzise zu modifizieren, sodass er fester und selektiver binden kann.“
Eine Darstellung dieser Situation sehen Sie oben im Artikel: Das kleine grüne Molekül und das violette Protein passen auf eine ganz bestimmte Weise zusammen, die nicht unbedingt intuitiv oder leicht vorhersehbar ist. Eine effektive und effiziente Simulation dieses Prozesses hilft beim Screening von Milliarden von Molekülen, ähnlich wie frühere Prozesse, die Wirkstoffkandidaten identifizierten, aber weiter gehen und die Notwendigkeit verringern, experimentell zu prüfen, ob sie wie erwartet interagieren.
Um dies zu erreichen, hat Aithani David Baker angezapft, unter anderem Designer des RoseTTAFold-Algorithmus und Leiter einer einflussreiches Labor an der University of Washington, sein Mitbegründer zu sein. Baker ist in Wissenschaft und Industrie als einer der führenden Forscher auf diesem Gebiet bekannt und hat zahlreiche Artikel zu diesem Thema veröffentlicht.
Die Mitbegründer von Charm Therapeutics, Laskh Aithani (links) und David Baker. Bildnachweis: Charme Therapeutik
Kurz nachdem gezeigt wurde, dass Algorithmen Proteinstrukturen basierend auf ihrer Sequenz vorhersagen können, stellte Baker fest, dass sie auch neue Proteine „halluzinieren“ können, die sich in vitro wie erwartet verhalten. Hier liegt er ganz klar vorne. Und er gewann 2020 einen Breakthrough-Preis in Höhe von 3 Millionen US-Dollar – definitiv bis zum technischen Mitbegründer. Aithani nahm auch stolz die Anwesenheit des DeepMind-Veteranen Sergey Bartunov als Director of AI und der ehemaligen Leiterin der Pharmaforschung Sarah Skerratt als Head of Drug Discovery zur Kenntnis.
Die 50-Millionen-Dollar-A-Runde wurde von F-Prime Capital und OrbiMed angeführt, mit Beteiligung von General Catalyst, Khosla Ventures, Braavos und Axial. Während solch große Mengen für Software-Startups nicht ungewöhnlich sind, sollte beachtet werden, dass Charm nicht damit aufhört, die Fähigkeit zur Charakterisierung dieser Protein-Ligand-Wechselwirkungen aufzubauen.
Die Frühphasenfinanzierung des Unternehmens wurde verwendet, um das Modell aufzubauen, aber jetzt gehen sie zum nächsten Schritt über: der positiven Identifizierung wirksamer Medikamente.
„Wir haben die erste Version [of the model] bereit, und das wurde in-silico validiert“, sagte Aithani. „In den kommenden Quartalen validieren wir es experimentell. Beachten Sie, dass das ‚Produkt‘ hauptsächlich für den internen Gebrauch bestimmt ist, um unseren eigenen Wissenschaftlern dabei zu helfen, potenzielle Arzneimittel zu entdecken, an denen wir 100 % der Rechte besitzen.“
Normalerweise umfasst der Testprozess ein Nasslabor-Screening von Tausenden und Abertausenden von Kandidatenmolekülen, aber wenn es wie angekündigt funktioniert, sollte DragonFold diese Zahl massiv reduzieren. Das bedeutet, dass ein relativ kleines Labor mit einem relativ kleinen Budget möglicherweise ein Medikament finden kann, für das vor einigen Jahren ein großes Pharmaunternehmen Hunderte von Millionen investieren musste.
Angesichts des Gewinnprofils eines neuartigen Medikaments ist es keine Überraschung, dass das Unternehmen diese Art von Investitionen angezogen hat: Ein paar Dutzend Millionen sind ein Tropfen auf den heißen Stein verglichen mit dem F&E-Budget eines großen Biotech-Forschungsunternehmens. Alles, was es braucht, ist ein Treffer und sie lachen. Es dauert noch eine Weile, aber die Entdeckung von KI-Medikamenten verkürzt auch die Zeitpläne – also erwarten Sie eher früher als später, von ihren ersten Kandidaten zu hören.