Eine übermäßige Aktivierung von Inflammasomen wird mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Gicht, Alzheimer-Krankheit, Arteriosklerose und Typ-2-Diabetes. Angesichts der zentralen Rolle von Makrophagen sowohl bei der Aktivierung von Inflammasomen als auch bei der Phagozytose von Nanopartikeln könnte die Entdeckung entzündungshemmender Nanopartikel, die speziell auf Makrophagen abzielen, die Entzündungsreaktion effektiver modulieren und gleichzeitig Nebenwirkungen außerhalb des Ziels in anderen Zelltypen minimieren.
Es wurde jedoch festgestellt, dass die Mehrzahl der derzeit berichteten Nanomaterialien die Aktivierung von Inflammasomen eher fördert als hemmt.
Eine in der Zeitschrift veröffentlichte Studie National Science Review zeigten, dass Nanokristalle aus Nickel-Kobalt-Legierungen eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Unterdrückung der Aktivierung von drei Inflammasomen, nämlich NLRP3, NLRC4 und AIM2, in primären Makrophagen aufweisen. Anschließend verwendeten die Forscher zwei Krankheitsmodelle, Kolitis und akute Peritonitis, um den Einfluss von Nanokristallen aus Nickel-Kobalt-Legierungen auf die Behandlung der Inflammasom-Überaktivierung zu bewerten.
Die Ergebnisse zeigten, dass Nanokristalle aus einer Nickel-Kobalt-Legierung die Krankheitssymptome bei Mäusen im Kolitis-Modell wirksam linderten, einschließlich der Milderung des Gewichtsverlusts, der Wiederherstellung der Dickdarmlänge und der Linderung von Schäden am Darmschleimhautepithel. Darüber hinaus schwächten diese Nanokristalle im Modell der akuten Peritonitis die Chemotaxis von Neutrophilen in der Bauchhöhle von Mäusen erheblich ab.
Um zu bestätigen, ob Nanokristalle aus Nickel-Kobalt-Legierungen eine zelluläre Internalisierung benötigen, um ihre entzündungshemmende Wirkung auszuüben, führten die Autoren Experimente mit einem weit verbreiteten Endozytosehemmer, Cytochalasin D, durch. Die Behandlung mit Cytochalasin D reduzierte die Internalisierung von Nanokristallen aus Nickel-Kobalt-Legierungen durch Makrophagen erheblich.
Darüber hinaus führte die Hemmung der Internalisierung der Nanokristalle durch Makrophagen zu einer Verringerung ihrer entzündungshemmenden Wirkung, was darauf hindeutet, dass die entzündungshemmende Wirkung von Nanokristallen aus Nickel-Kobalt-Legierungen auf ihrer zellulären Aufnahme beruht.
Um zu untersuchen, ob die entzündungshemmende Wirkung von Nanokristallen aus Nickel-Kobalt-Legierungen auf ihre geometrische Morphologie oder Elementzusammensetzung zurückzuführen ist, synthetisierten die Autoren Nickel-Nanopartikel und Kobalt-Nanopartikel unter identischen Bedingungen als Kontrollen, die im Vergleich zu den Nanokristallen aus Nickel-Kobalt-Legierungen unterschiedliche Morphologien aufwiesen. Sowohl Nickel-Nanopartikel als auch Kobalt-Nanopartikel hemmten jedoch auch die Inflammasom-Aktivierung erheblich.
Daher führten die Autoren die hemmende Wirkung von Nanokristallen aus Nickel-Kobalt-Legierungen eher auf die Elementzusammensetzung als auf ihre geometrische Form zurück. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Nanomaterialien, die Nickel und Kobalt enthalten, Möglichkeiten für die Entwicklung von Nanomedikamenten mit entzündungshemmenden Eigenschaften bieten könnten.
Die Aufklärung der biologischen Mechanismen, die der Wirkung von Nanomaterialien zugrunde liegen, ist für ihre möglichen medizinischen Anwendungen von entscheidender Bedeutung. Die Aufklärung des biologischen Mechanismus, durch den diese entzündungshemmenden Breitband-Nanokristalle die Inflammasom-Aktivierung hemmen, stellt jedoch mit herkömmlichen biologischen experimentellen Ansätzen erhebliche Herausforderungen dar.
Um dieses Problem anzugehen, führten die Forscher eine RNA-Sequenzierung und den Assay für Transposase-zugängliches Chromatin mit Sequenzierung (ATAC-Seq) durch, was zur Identifizierung einer bereits zuvor gemeldeten nicht-kodierenden RNA, Neat1, führte, von der bekannt ist, dass sie an der Inflammasom-Assemblierung beteiligt ist. Nach der Behandlung mit den Nanokristallen aus einer Nickel-Kobalt-Legierung war die Expression von Neat1 deutlich reduziert.
Frühere Studien haben gezeigt, dass allein die Herunterregulierung der Neat1-Expression die Aktivierung der Inflammasomen NLRP3, NLRC4 und AIM2 signifikant hemmt. Die ATAC-Seq-Ergebnisse zeigten eine signifikante Verringerung der Chromatinzugänglichkeit des Genkörpers und der Promotorregionen von Neat1 in der mit Nanokristallen aus Nickel-Kobalt-Legierung behandelten Gruppe, was darauf hindeutet, dass die Hemmung der Inflammasom-Aktivierung durch die Nanokristalle aus Nickel-Kobalt-Legierung durch die Unterdrückung der Neat1-Transkription und nicht durch die Förderung ihres Abbaus erreicht wird.
Diese Studie wurde gemeinsam von Dr. Shu-Hong Yu, Dr. Long-Ping Wen und Dr. Kun Qu von der University of Science and Technology of China zusammen mit Professor Yang Lu von der Hefei University of Technology durchgeführt.
Mehr Informationen:
Jun Lin et al., Nanokristalle aus einer Nickel-Kobalt-Legierung hemmen die Aktivierung von Inflammasomen. National Science Review (2023). DOI: 10.1093/nsr/nwad179