„Bläschen“ in Zellmembranen könnten neue Angriffspunkte für Krebsmedikamente enthalten

Zellmembranvorsprünge, sogenannte Bläschen, die typischerweise das Ende des Lebens für gesunde Zellen bedeuten, bewirken bei Melanomzellen das Gegenteil und aktivieren Prozesse in diesen Zellen, die ihnen helfen, zu überleben und sich auszubreiten, schlägt eine Studie von UT Southwestern vor. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Natur, könnte zu neuen Wegen zur Bekämpfung von Melanomen und möglicherweise einer breiten Palette anderer Krebsarten führen. Ein Artikel in News and Views in derselben Zeitschrift diskutiert die Forschung.

„Unser altes Sprichwort in der Biologie lautet, dass die Form der Funktion folgt. Aber hier stellen wir dieses Konzept auf den Kopf. Indem wir die Form ändern, zeigen wir, dass man chemische Prozesse innerhalb der Zelle ändern kann, die ihre Funktionen steuern“, sagte er Gaudenz Danuser, Ph.D., Vorsitzender der Lyda Hill Abteilung für Bioinformatik und Professor für Zellbiologie an der UTSW. Dr. Danuser leitete die Studie gemeinsam mit Andrew D. Weems, Ph.D., einem Ausbilder für Bioinformatik und im Danuser-Labor.

Dr. Weems erklärte, dass gesunde Zellen, die sich von größeren Geweben trennen, einem fast sicheren Tod durch einen Prozess namens Anoikis ausgesetzt sind, wenn sie sich nicht innerhalb von Stunden wieder anheften können. Ein Kennzeichen bösartiger Zellen ist jedoch ihre Fähigkeit, auf unbestimmte Zeit am Leben zu bleiben, sobald sie sich vom Tumorgewebe getrennt haben, sodass sie überleben und an andere Stellen im Körper wandern können, um metastatische Tumore zu bilden. Während sie abgelöst sind, bilden sie auf unbestimmte Zeit Bläschen, während gesunde Zellen nur etwa eine Stunde lang Bläschen bilden können, nachdem sie sich von ihrem Ursprungsgewebe gelöst haben.

Frühere Forschungen im Danuser-Labor haben gezeigt, dass Bläschen Proteine ​​sammeln, die das Überleben der Zellen unter Stressbedingungen fördern können. Aber ob diese Proteine ​​Krebszellen helfen, Anoikis zu vermeiden, und wie diese Proteine ​​​​in den Bläschen enthalten sind, war unbekannt.

Diese Untersuchungen zeigten, dass die Bläschen eine Familie von Proteinen anzogen, die als Septine bekannt sind, die von Bereichen mit starker Zellmembrankrümmung angezogen werden, wie sie in Bläschen zu finden sind, und molekulare Gerüste bilden, die einen Rahmen für die Interaktion von Proteinen bieten. Hier, so Dr. Weems, enthielten die Septingerüste Ras-Proteine, die das Überleben der Zellen regulieren und bei etwa einem Fünftel aller Krebsarten mutiert sind.

Als die Forscher Melanomzellen mit einer Verbindung behandelten, die Septine hemmt, genannt Forchlorfenuron (FCF), konnten die Septine keine Ras-Proteine ​​mehr rüsten, was dazu führte, dass die Zellen nicht mehr in der Lage waren, die chemischen Reaktionen aufrechtzuerhalten, die sie am Leben hielten. Daher starben sie, wenn sie sich von anderen Zellen lösten, was mit dem Schicksal gesunder Zellen identisch ist. Umgekehrt, als sie Mutationen einführten, die dazu führten, dass gesunde Zellen länger als gewöhnlich Bläschen bildeten, wurden diese Zellen so anoikis-resistent wie Krebszellen, obwohl diese Zellen keine krebsartigen Ras-Mutationen enthielten.

„Diese Ergebnisse zeigen, dass ’sogenannte‘ onkogene Mutationen allein nicht ausreichen, um Krebsfunktionen voranzutreiben, sondern dass sie dafür möglicherweise von spezifischen zellulären Konfigurationen abhängen“, sagte Dr. Danuser, Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center am UTSW und Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) Scholar. „Andererseits kann die Förderung dieser zellulären Konfigurationen allein krebserzeugende Funktionen in vollkommen gesunden Zellen ohne Mutationen ermöglichen. Dies bietet eine grundlegend neue Perspektive der Krebsentstehung.“

Dr. Weems sagte, Forscher hätten jahrzehntelang erfolglos versucht, die Ras-Aktivität zu hemmen. Ras selbst gilt aufgrund seiner besonderen molekularen Struktur als nicht medikamentös. Indem sie stattdessen auf Septine abzielen, fügte er hinzu, könnten Forscher möglicherweise dasselbe Ziel erreichen, indem sie Krebszellen die Fähigkeit nehmen, Anoikis zu widerstehen, und sie möglicherweise anfälliger für andere Behandlungen wie Chemotherapie, Bestrahlung oder Immuntherapie machen.

„FCF wird in den USA seit fast 20 Jahren als landwirtschaftliche Chemikalie verwendet, wobei die Daten der Environmental Protection Agency auf eine geringe Toxizität für den Menschen hindeuten“, sagte Dr. Weems. „Diese septinhemmende Verbindung und ihre chemischen Derivate könnten vielversprechende Kandidaten für neue Krebstherapien sein.“