Amyloidose ist der Sammelbegriff für eine Gruppe von Krankheiten, die durch die Ablagerung von Amyloiden – unlöslichen Proteinen, die durch Fehlfaltung und Aggregation löslicher Proteine entstehen – außerhalb von Zellen gekennzeichnet sind. Solche Ablagerungen führen zu zellulären Funktionsstörungen und treten bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Demenz auf. Bei der als hereditäre (variante) Transthyretin-Amyloidose (abgekürzt ATTRv-Amyloidose) bezeichneten Krankheit führen Varianten des Transthyretin (TTR)-Gens zu TTR-Amyloid-Ablagerungen in mehreren Organen mit Symptomen wie Muskelschwäche und Herzinsuffizienz.
Es ist bekannt, dass die Entfernung von Amyloidproteinen durch sogenannte extrazelluläre Vesikel (EVs) – kleine „Biocontainer“, die von einer Membran umschlossen sind – gefördert wird. Unklar ist jedoch, ob EVs an der Bildung und anschließenden Ablagerung von TTR-Amyloiden in den TTR beteiligt sind Kontext einer ATTRv-Amyloidose. Rikinari Hanayama und Kollegen von der Universität Kanazawa haben nun die Beziehung zwischen ATTRv-Amyloidose und EVs untersucht und bestätigen, dass letztere eine wichtige Rolle bei der Aggregation und Ablagerung von TTR-Amyloiden spielen.
Die Forscher analysierten zunächst das Serum von Patienten mit ATTRv-Amyloidose auf Spuren von TTR-Amyloid. (Serum ist Blut ohne die Gerinnungsfaktoren.) Sie fanden heraus, dass TTR in Elektrofahrzeugen vorhanden ist, die aus Serum stammen, und dass die sogenannte V30M-Mutationsvariante von TTR an den Membranen von aus Serum gewonnenen Elektrofahrzeugen aggregiert.
Hanayama und Kollegen untersuchten dann, was passierte, wenn V30M-TTR-Amyloide zu Zellkulturen hinzugefügt wurden, mit und ohne aus Serum gewonnene Elektrofahrzeuge. Sie fanden heraus, dass V30M-TTR-Amyloid-Aggregate viel stärker auf Zellen abgelagert werden, wenn aus Serum stammende Elektrofahrzeuge vorhanden sind, was darauf hinweist, dass aus Serum stammende Elektrofahrzeuge die Aggregation von V30M-TTR und ihre Ablagerung auf Zellen fördern.
Aus einem Vergleich zwischen Patienten mit ATTRv-Amyloidose und gesunden Personen fanden die Wissenschaftler heraus, dass die ATTRv-Amyloidose mit einer geringeren Menge an TTR-Aggregaten in Elektrofahrzeugen aus Serum assoziiert ist. Die Hypothese, die sich aus den Experimenten ergibt, ist, dass bei Patienten mit ATTRv-Amyloidose das Vorhandensein von V30M-TTR und EVs zu einer sich selbst verstärkenden Aufnahme von EVs führt; dies führt dann zu einer verstärkten Ablagerung von TTR-Aggregaten im Gewebe, was zu einer Abnahme von TTR-Aggregaten im Serum führt.
Die Ergebnisse von Hanayama und Kollegen legen nahe, dass TTR in aus Serum stammenden Elektrofahrzeugen ein potenzielles Ziel sowohl für die Diagnose als auch für die Therapie von ATTRv-Amyloidose ist. Die Forscher weisen auch auf die Relevanz ihrer Ergebnisse für unser Verständnis der Alzheimer-Krankheit hin, da TTR die Keimbildung der Amyloid-β-Aggregation hemmt und ihre Aggregation in Elektrofahrzeugen gefördert wird. In dieser Hinsicht kommen sie zu dem Schluss, dass „es notwendig ist, die Beziehung zwischen TTR und … EVs, die aus dem Gehirn stammen, zusätzlich zu EVs, die aus der Leber und anderen Blutquellen stammen, weiter zu analysieren.“
Die Studie wurde veröffentlicht in Grenzen in den molekularen Biowissenschaften.
Hiroki Yamaguchi et al, Extrazelluläre Vesikel tragen zum Metabolismus von Transthyretin-Amyloid bei hereditärer Transthyretin-Amyloidose bei, Grenzen in den molekularen Biowissenschaften (2022). DOI: 10.3389/fmolb.2022.839917