Etwa 70 % aller menschlichen Proteine enthalten mindestens eine Sequenz, die aus einer einzelnen Aminosäure besteht, die viele Male wiederholt wird, wobei einige andere Aminosäuren eingestreut sind. Diese „Regionen mit geringer Komplexität“ finden sich auch in den meisten anderen Organismen.
Die Proteine, die diese Sequenzen enthalten, haben viele verschiedene Funktionen, aber MIT-Biologen haben jetzt einen Weg gefunden, sie als einheitliche Gruppe zu identifizieren und zu untersuchen. Ihre Technik ermöglicht es ihnen, Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen LCRs verschiedener Arten zu analysieren und hilft ihnen, die Funktionen dieser Sequenzen und der Proteine, in denen sie vorkommen, zu bestimmen.
Mit ihrer Technik haben die Forscher alle Proteine analysiert, die in acht verschiedenen Arten gefunden wurden, von Bakterien bis zu Menschen. Sie fanden heraus, dass LCRs zwar zwischen Proteinen und Arten variieren können, aber oft eine ähnliche Rolle teilen – sie helfen dem Protein, in dem sie gefunden werden, sich einer größeren Anordnung wie dem Nukleolus anzuschließen, einer Organelle, die in fast allen menschlichen Zellen vorkommt.
„Anstatt spezifische LCRs und ihre Funktionen zu betrachten, die getrennt erscheinen mögen, weil sie an verschiedenen Prozessen beteiligt sind, ermöglicht uns unser breiterer Ansatz, Ähnlichkeiten zwischen ihren Eigenschaften zu erkennen, was darauf hindeutet, dass die Funktionen von LCRs vielleicht doch nicht so unterschiedlich sind “, sagt Byron Lee, ein MIT-Doktorand.
Die Forscher fanden auch einige Unterschiede zwischen LCRs verschiedener Arten und zeigten, dass diese artspezifischen LCR-Sequenzen artspezifischen Funktionen wie der Bildung von Pflanzenzellwänden entsprechen.
Lee und die Doktorandin Nima Jaberi-Lashkari sind die Hauptautoren der Studie, die heute in erscheint eLife. Eliezer Calo, Assistenzprofessor für Biologie am MIT, ist der leitende Autor der Abhandlung.
Groß angelegte Studie
Frühere Forschungen haben gezeigt, dass LCRs an einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt sind, einschließlich Zelladhäsion und DNA-Bindung. Diese LCRs sind oft reich an einer einzelnen Aminosäure wie Alanin, Lysin oder Glutaminsäure.
Das Auffinden dieser Sequenzen und das anschließende individuelle Untersuchen ihrer Funktionen ist ein zeitaufwändiger Prozess. Daher entschied sich das MIT-Team für die Verwendung von Bioinformatik – einem Ansatz, der Computermethoden zur Analyse großer Mengen biologischer Daten verwendet –, um sie als größere Gruppe zu bewerten.
„Was wir tun wollten, ist einen Schritt zurückzutreten und anstatt einzelne LCRs zu betrachten, zu versuchen, einen Blick auf alle zu werfen und zu sehen, ob wir einige Muster in größerem Maßstab beobachten könnten, die uns helfen könnten, herauszufinden, was das ist diejenigen, denen Funktionen zugewiesen wurden, und helfen uns auch, ein wenig darüber zu lernen, was diejenigen tun, die keine zugewiesenen Funktionen haben“, sagt Jaberi-Lashkari.
Dazu verwendeten die Forscher eine Technik namens Dotplot-Matrix, mit der Aminosäuresequenzen visuell dargestellt werden können, um Bilder von jedem untersuchten Protein zu erstellen. Anschließend verwendeten sie computergestützte Bildverarbeitungsmethoden, um Tausende dieser Matrizen gleichzeitig zu vergleichen.
Mit dieser Technik konnten die Forscher LCRs danach kategorisieren, welche Aminosäuren am häufigsten in der LCR wiederholt wurden. Sie gruppierten auch LCR-haltige Proteine nach der Anzahl der Kopien jedes LCR-Typs, die im Protein gefunden wurden. Die Analyse dieser Merkmale half den Forschern, mehr über die Funktionen dieser LCRs zu erfahren.
Als eine Demonstration wählten die Forscher ein menschliches Protein aus, bekannt als RPA43, das drei lysinreiche LCRs hat. Dieses Protein ist eine von vielen Untereinheiten, aus denen ein Enzym namens RNA-Polymerase 1 besteht, das ribosomale RNA synthetisiert. Die Forscher fanden heraus, dass die Kopienzahl von Lysin-reichen LCRs wichtig ist, um dem Protein bei der Integration in den Nukleolus zu helfen, die Organelle, die für die Synthese von Ribosomen verantwortlich ist.
Biologische Versammlungen
Bei einem Vergleich der in acht verschiedenen Arten gefundenen Proteine stellten die Forscher fest, dass einige LCR-Typen zwischen den Arten hoch konserviert sind, was bedeutet, dass sich die Sequenzen über evolutionäre Zeitskalen nur sehr wenig verändert haben. Diese Sequenzen finden sich in der Regel in Proteinen und Zellstrukturen, die ebenfalls hoch konserviert sind, wie dem Nucleolus.
„Diese Sequenzen scheinen für den Zusammenbau bestimmter Teile des Nukleolus wichtig zu sein“, sagt Lee. „Einige der Prinzipien, von denen bekannt ist, dass sie für die Assemblierung höherer Ordnung wichtig sind, scheinen eine Rolle zu spielen, da die Kopienzahl, die möglicherweise steuert, wie viele Wechselwirkungen ein Protein eingehen kann, wichtig ist, damit sich das Protein in dieses Kompartiment integriert.“
Die Forscher fanden auch Unterschiede zwischen LCRs, die in zwei verschiedenen Arten von Proteinen beobachtet wurden, die an der Nukleolus-Assemblierung beteiligt sind. Sie entdeckten, dass ein nukleoläres Protein, das als TCOF bekannt ist, viele glutaminreiche LCRs enthält, die helfen können, die Bildung von Aggregaten zu stützen, während nukleoläre Proteine mit nur wenigen dieser glutaminsäurereichen LCRs als Kunden rekrutiert werden könnten (Proteine, die mit dem Gerüst interagieren). ).
Eine andere Struktur, die viele konservierte LCRs zu haben scheint, ist der Kernsprenkel, der sich im Zellkern befindet. Die Forscher fanden auch viele Ähnlichkeiten zwischen LCRs, die an der Bildung größerer Anordnungen wie der extrazellulären Matrix beteiligt sind, einem Netzwerk von Molekülen, das Zellen in Pflanzen und Tieren strukturelle Unterstützung bietet.
Das Forschungsteam fand auch Beispiele für Strukturen mit LCRs, die zwischen den Arten divergiert zu sein scheinen. Zum Beispiel haben Pflanzen charakteristische LCR-Sequenzen in den Proteinen, die sie verwenden, um ihre Zellwände zu rüsten, und diese LCRs werden in anderen Arten von Organismen nicht gesehen.
Die Forscher planen nun, ihre LCR-Analyse auf weitere Arten auszudehnen.
„Es gibt so viel zu erforschen, weil wir diese Karte auf praktisch jede Art erweitern können“, sagt Lee. „Das gibt uns die Möglichkeit und den Rahmen, neue biologische Anordnungen zu identifizieren.“
Byron Lee et al., Eine einheitliche Ansicht von Regionen mit geringer Komplexität (LCRs) über Arten hinweg, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.77058
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