Biologen entdecken die Geheimnisse der Weitergabe von Genmerkmalen

Einem Forschungsteam gelang kürzlich ein bedeutender Durchbruch beim Verständnis, wie die DNA-Kopiermaschine dabei hilft, epigenetische Informationen weiterzugeben, um Genmerkmale bei jeder Zellteilung aufrechtzuerhalten.

Verstehen, wie dieser gekoppelte Mechanismus zu neuen Behandlungen für Krebs und andere epigenetische Krankheiten führen könnte, indem er auf spezifische Veränderungen der Genaktivität abzielt. Ihre Erkenntnisse wurden kürzlich veröffentlicht in Natur.

Unser Körper besteht aus vielen differenzierten Zelltypen. Genetische Informationen werden in unserer DNA gespeichert, die als Blaupause für die Funktionen und Entwicklung unserer Zellen dient. Allerdings sind nicht alle Teile unserer DNA jederzeit aktiv. Tatsächlich enthält jeder Zelltyp in unserem Körper die gleiche DNA, aber nur bestimmte Teile sind aktiv, was zu unterschiedlichen Zellfunktionen führt.

Beispielsweise weisen eineiige Zwillinge nahezu identisches genetisches Material auf, weisen jedoch aufgrund des Einflusses der Epigenetik Unterschiede in den körperlichen Merkmalen, im Verhalten und in der Krankheitsanfälligkeit auf. Die Epigenetik fungiert als eine Reihe molekularer Schalter, die Gene ein- oder ausschalten können, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Diese Schalter werden durch verschiedene Umweltfaktoren wie Ernährung, Stress, Lebensstil und Umwelteinflüsse beeinflusst.

In unseren Zellen ist die DNA in Chromatin organisiert. Das Nukleosom bildet eine grundlegende Wiederholungseinheit des Chromatins. Jedes Nukleosom besteht aus etwa 147 DNA-Basenpaaren, die um ein Histonoktamer gewickelt sind, das aus zwei H2A-H2B-Dimeren und einem H3-H4-Tetramer besteht.

Während der DNA-Replikation werden die elterlichen Nukleosomen, die die epigenetischen Markierungen, auch Histonmodifikationen genannt, tragen, abgebaut und recycelt, um die genaue Übertragung epigenetischer Informationen auf neue Zellen während der Zellteilung sicherzustellen. Fehler in diesem Prozess können die epigenetische Landschaft, die Genexpression und die Zellidentität verändern, mit potenziellen Auswirkungen auf Krebs und Alterung.

Trotz umfangreicher Forschung bleibt der molekulare Mechanismus, durch den epigenetische Informationen durch die DNA-Kopiermaschine, das sogenannte Replisom, weitergegeben werden, unklar. Diese Wissenslücke ist in erster Linie auf das Fehlen detaillierter Strukturen zurückzuführen, die das Replisom in Aktion erfassen, wenn parentale Histone mit epigenetischen Tags übertragen werden.

Die Untersuchung des Prozesses ist aufgrund der schnellen Natur der Chromatinreplikation eine Herausforderung, da sie eine schnelle Zerstörung und Wiederherstellung von Nukleosomen erfordert, um mit der schnellen DNA-Synthese Schritt zu halten.

In früheren Studien erzielte das Forschungsteam erhebliche Fortschritte beim Verständnis des DNA-Kopiermechanismus, einschließlich der Bestimmung der Strukturen verschiedener Replikationskomplexe. Diese Erkenntnisse bildeten eine solide Grundlage für die aktuelle Forschung zum dynamischen Prozess der Chromatin-Duplikation.

Dieses Mal gelang dem Team ein weiterer Durchbruch, indem es erfolgreich einen wichtigen Schnappschuss des elterlichen Histontransfers an der Replikationsgabel erfasste. Sie reinigten endogene Replisomkomplexe aus Hefezellen der frühen S-Phase in großem Maßstab und nutzten Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) zur Visualisierung.

Sie fanden heraus, dass ein Chaperonkomplex FACT (bestehend aus Spt16 und Pob3) während des Replikationsprozesses mit parentalen Histonen an der Vorderseite des Replisoms interagiert. Insbesondere beobachteten sie, dass Spt16, eine Komponente von FACT, die Histone einfängt, die vollständig von der Duplex-DNA des Elternnukleosoms entfernt wurden. Die entfernten Histone bleiben als Hexamer erhalten, wobei ein H2A-H2B-Dimer fehlt.

Ein weiteres Protein, das an der DNA-Replikation beteiligt ist, Mcm2, ersetzt das fehlende H2A-H2B-Dimer an der freien Stelle der parentalen Histone und platziert den FACT-Histon-Komplex auf der vorderen Stoßstange des Replisom-Motors, genannt Tof1. Diese strategische Positionierung des Histonhexamers auf Tof1 durch Mcm2 erleichtert die anschließende Übertragung der Elternhistone auf die neu synthetisierten DNA-Stränge.

Diese Ergebnisse liefern entscheidende Einblicke in den Mechanismus, der das Recycling von parentalen Histonen durch das Replisom reguliert, um die getreue Weitergabe epigenetischer Informationen bei jeder Zellteilung sicherzustellen.

Die Forschung wurde von Professor Yuanliang Zhai von der School of Biological Sciences der University of Hong Kong (HKU) in Zusammenarbeit mit Professor Ning Gao und Professor Qing Li von der Peking University (PKU) sowie Professor Bik-Kwoon Tye von der Cornell University geleitet .

Diese Studie umfasste eine Gemeinschaftsarbeit, die sich über fast acht Jahre erstreckte und an der HKUST begann und an der HKU endete. Professor Zhai sagte: „Von der Einreichung bis zur Einreichung haben wir nur weniger als vier Monate gebraucht Natur Zeitschrift bis zur Annahme unseres Manuskripts. Die Ergebnisse sind unglaublich schön. Unsere Kryo-EM-Strukturen bieten den ersten visuellen Einblick in die Art und Weise, wie die DNA-Kopiermaschine und FACT zusammenarbeiten, um während der DNA-Replikation parentales Histon an der Replikationsgabel zu übertragen.

„Dieses Wissen ist von entscheidender Bedeutung, um zu klären, wie epigenetische Informationen getreu erhalten und an nachfolgende Generationen weitergegeben werden. Aber es gibt noch viel zu lernen. Während wir uns auf unbekanntes Terrain vorwagen, wird jede neue Entwicklung auf diesem Gebiet einen großen Fortschritt für uns bedeuten.“ Studium der epigenetischen Vererbung.

Die Implikationen dieser Forschung gehen über das Verständnis der epigenetischen Vererbung hinaus. Wissenschaftler können nun die Genexpressionsregulation, -entwicklung und -krankheit eingehender erforschen. Darüber hinaus eröffnet dieser Durchbruch Möglichkeiten für gezielte therapeutische Interventionen und innovative Strategien zur Modulation epigenetischer Modifikationen zur Krebsbehandlung.

Da die wissenschaftliche Gemeinschaft immer tiefer in die Welt der Epigenetik eintaucht, stellt diese Studie einen wichtigen Schritt zur Aufklärung der Komplexität des replikationsgekoppelten Histon-Recyclings dar.