Vanderbilt-Biochemiker sind Teil eines Teams, das Fortschritte bei der Entwicklung antibakterieller Mittel zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen macht, einer weit verbreiteten bakteriellen Infektion, von der 50–60 % der Frauen im Laufe ihres Lebens betroffen sind.
Unter der Leitung von Neil Osheroff, John Coniglio-Lehrstuhl für Biochemie und Professor für Biochemie und Medizin, sind Vanderbilt-Forscher die ersten, die eine systematische Analyse des Wirkungsmechanismus von Gepotidacin, einem erstklassigen Triazaacenaphthylen-Antibiotikum, gegen seine Ziele in Escherichia coli durchgeführt haben – die Typ-II-Topoisomerasen Gyrase und Topoisomerase IV – und die mechanistische Grundlage für Arzneimittelresistenz. E. coli ist der ätiologische Erreger der meisten Harnwegsinfektionen.
Die Forschung ist veröffentlicht im Tagebuch ACS-Infektionskrankheiten.
„Gepotidacin zeigte ein ausgewogenes duales Targeting von Gyrase und Topoisomerase IV in E. coli-Zellen, was sich in einer ähnlichen Hemmung der katalytischen Aktivitäten dieser Enzyme durch die Verbindung widerspiegelte“, sagte Osheroff. „Dieser Befund ist von entscheidender Bedeutung, da er bedeutet, dass es zur Entstehung einer Resistenz gegen Geoptidacin gleichzeitige Mutationen in zwei separaten Enzymen geben muss. Dadurch ist es viel unwahrscheinlicher, dass sich eine Resistenz entwickelt.“
Die Daten aus dieser Forschung, einem Gemeinschaftsprojekt des Osheroff-Labors und Forschern des globalen Biopharmaunternehmens GlaxoSmithKline, werden der Food and Drug Administration als „Wirkmechanismus“-Teil des Antrags von GSK für die Verwendung von Gepotidacin vorgelegt Behandlung von Harnwegsinfektionen beim Menschen. Gepotidacin ist auf dem besten Weg, die erste neue Klasse von Antibiotika seit Jahrzehnten zu werden, die für die Anwendung beim Menschen zugelassen wird.
Die Arbeit ist die zweite Gepotidacin-Studie, die kürzlich vom Osheroff-Labor veröffentlicht wurde. Ihre erste Forschungsarbeit zu Gepotidacin wurde kürzlich ausgezeichnet ACS-Infektionskrankheiten als einer der am häufigsten gelesenen und zitierten Artikel in den ersten 10 Jahren der Zeitschrift.
Ergebnisse der klinischen Studien wurden in beschrieben Die Lanzettesowie in einer begleitenden Kommentarartikel.
„Insgesamt liefern die Ergebnisse der EAGLE-2- und EAGLE-3-Studien starke Beweise dafür, dass Gepotidacin ein wirksames und sicheres orales Antibiotikum zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen ist. Gepotidacin hat das Potenzial, eine wertvolle neue Behandlung zu sein, was besonders wichtig ist.“ vielversprechend für Patienten, die gegen andere Antibiotika resistent sind oder Erstlinientherapien nicht vertragen.
„Sobald Gepotidacin in den regulären klinischen Einsatz gelangt und reale Beweise vorliegen, sollten Anzeichen einer aufkommenden Resistenz genau überwacht und eine gesundheitsökonomische Analyse entwickelt werden, um die klinische Begeisterung für ein neues Antibiotikum zu zügeln und den besten Einsatz dieses neuen Wirkstoffs besser zu verstehen.“ klinische Praxis“, schrieben die Autoren des Kommentars.
Mehr Informationen:
Alexandria A. Oviatt et al., Wechselwirkungen zwischen Gepotidacin und Escherichia coli Gyrase und Topoisomerase IV: Genetische und biochemische Beweise für ein ausgewogenes Dual-Targeting, ACS-Infektionskrankheiten (2024). DOI: 10.1021/acsinfecdis.3c00346