Das Virus, das COVID-19 verursacht, genannt SARS-CoV-2, verwendet sein Spike-Protein, um an unseren Zellen zu haften und sie zu infizieren. Der letzte Schritt für das Virus, um in unsere Zellen einzudringen, besteht darin, dass ein Teil seines Spike-Proteins wie ein Kabelbinder wirkt und die äußere Membran der Wirtszelle dazu zwingt, mit dem Virus zu verschmelzen.
Kailu Yang im Labor von Axel Brunger, Kollegen an der Stanford University und Mitarbeiter an der University of California Berkely, der Harvard Medical School und der University of Finland haben ein Molekül auf der Grundlage des verdrillten Teils des Spike-Proteins (genannt HR2) erzeugt, das klebt sich an das Virus und verhindert, dass sich das Spike-Protein verdreht.
Ihre Forschung zeigt, dass es selbst mit neuen SARS-COV-2-Varianten eine Infektion der Zellen verhindert. Yangs Arbeit wurde im veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences im Oktober und wird am Dienstag, den 21. Februar auf dem 67. Annual Biophysical Society Meeting in San Diego, Kalifornien, vorgestellt.
Andere Behandlungen für COVID-19 haben funktioniert, indem sie an der Außenseite des Spike-Proteins hafteten, um es daran zu hindern, Zellen zu infizieren, aber sie hatten Nachteile. Beispielsweise war Bebtelovimab eine Antikörperbehandlung, die auf das Spike-Protein abzielte, aber es funktionierte nicht gut gegen neue COVID-19-Varianten, da dieser Teil des Spike-Proteins im Laufe der Zeit mutiert ist.
Yang und Brunger hoffen, dass ihr Molekül, das sie den longHR2_42-Inhibitor nennen, eine Leitsubstanz für die Entwicklung einer neuen Art von antiviralem Therapeutikum sein wird, um Infektionen selbst mit neuen Varianten zu verhindern.
Der Grund, warum der longHR2_42-Inhibitor gegen ein sich entwickelndes Virus wirken kann, ist, dass er auf einem Teil des Spike-Proteins basiert, das sich nicht verändert hat, auch wenn sich andere Teile geändert haben.
„Im Virus gibt es zwei Teile des Spike-Proteins, die zusammenkommen und dieses Bündel bilden. Also haben wir einfach ein kurzes Stück eines Teils dieses Bündels genommen, und indem wir dieses kleine Stück chemisch synthetisieren, kann es sich in das Spike-Protein einfügen und verhindern, dass das Virus Zellen infiziert“, erklärt Brunger. Frühere Forschungen vor dieser COVID-19-Pandemie zielten darauf ab, ein ähnliches Molekül zu schaffen, das die Infektion mit dem SARS-Coronavirus blockieren würde, aber diese früheren Versuche waren nicht so wirksam wie der longHR2_42-Inhibitor.
Brunger glaubt, dass ihr Molekül effektiver ist als frühere Versuche, da Yangs Arbeit eine detaillierte Struktur der miteinander verdrehten Teile des SARS-CoV-2-Virus bestimmt hat, die als sogenannter HR1HR2-Komplex nach der Fusion bezeichnet werden. Sie wussten also, dass längere Moleküle helfen würden, das zu blockieren Spike-Protein daran gehindert, sich überhaupt in den HR1HR2-Komplex zu verdrehen.
„Wir haben das Molekül etwas länger gemacht als zuvor veröffentlichte Arbeiten, basierend auf der Struktur, und tatsächlich haben wir in unseren Fusions- und Infektionsassays bestätigt, dass dieses längere Stück viel besser hemmt“, sagte Brunger.
Das Team testet derzeit den longHR2_42-Inhibitor an Mäusen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind (eine Zusammenarbeit mit Giuseppe Ballisteri und Mitarbeitern, Universität Finnland). Sie hoffen, dass sie es den Menschen über einen Inhalator zuführen können, damit es in die Atemwege gelangt, wo Sie eine frühe Infektion behandeln möchten, um zu verhindern, dass die Infektion schwerwiegend wird. „In dem Moment, in dem die Leute anfangen, Schnupfen zu entwickeln, ist der Zeitpunkt, es zu nehmen“, erklärte Brunger.
Mehr Informationen:
Kailu Yang et al., Nanomolare Hemmung der SARS-CoV-2-Infektion durch ein unmodifiziertes Peptid, das auf das Prehairpin-Zwischenprodukt des Spike-Proteins abzielt, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2210990119
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