In laufenden Forschungsarbeiten zur Entwicklung wirksamerer Behandlungsmethoden für Tuberkulose (TB) haben Mikrobiologen der University of Massachusetts Amherst ein lang gesuchtes Gen identifiziert, das eine entscheidende Rolle für das Wachstum und Überleben des TB-Erregers spielt.
Die Entdeckung bietet ein potenzielles Ziel für medikamentöse Therapien für eine tödliche Krankheit, für die es nur wenige wirksame Behandlungen gibt und die laut Weltgesundheitsorganisation allein im Jahr 2021 weltweit 10,6 Millionen Menschen krank machte und 1,6 Millionen Todesfälle verursachte.
Veröffentlicht in der Zeitschrift mBio, zeigte die Forschung, dass das mutmaßliche Gen cfa für ein essentielles Enzym kodiert, das direkt am ersten Schritt der Bildung von Tuberculostearinsäure (TBSA), einer einzigartigen Fettsäure in den Zellmembranen von Mykobakterien, beteiligt ist. TBSA wurde erstmals vor fast 100 Jahren aus Mykobakterien isoliert, aber wie es genau synthetisiert wird, war bis heute unbekannt.
„Mit dieser sehr faszinierenden Fettsäure ist eine lange Geschichte verbunden“, sagt Seniorautor Yasu Morita, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie, in dessen Labor die Hauptautoren Malavika Prithviraj und Takehiro Kado die Forschung durchgeführt haben.
Die Experimente zeigten, wie TBSA die Funktionen der mykobakteriellen Plasmamembran kontrolliert, die als Schutzbarriere für das jahrzehntelange Überleben des TB-Erregers in menschlichen Wirten fungiert.
„Cfa ist direkt an der Bildung von Tuberculostearinsäure beteiligt und ist auch an der Organisation der Plasmamembran beteiligt, und das stimmte alles mit unserer Hypothese überein“, sagt Prithviraj.
Der Schwerpunkt der Forschung in Moritas Labor liegt auf der Suche nach Möglichkeiten, die Homöostase der dicken und wachsartigen Zellhülle, zu der auch die Plasmamembran gehört, zu unterbrechen, sodass die Mykobakterien nicht wachsen können oder anfällig für Angriffe sind. Prithviraj, ein Ph.D. Student und Kollegen führten zelluläre Lipidomik durch, um zu bestätigen, was Forscher seit etwa 60 Jahren vermuten.
„Die Menschen waren sehr, sehr daran interessiert zu verstehen, wie dieses Lipid hergestellt wird und was es in der Zelle tut“, sagt Morita. „Malavika fand heraus, dass Cfa das Enzym ist, das dieses Lipid herstellt, das ein so einzigartiges Lipid ist, dass Forscher dieses Lipid als diagnostischen Marker für TB verfolgen.“
In früheren Experimenten hatte das Morita-Labor festgestellt, dass Plasmamembrandomänen, die in polaren Regionen der Zelle gefunden wurden, wichtig für das Wachstum der Mykobakterien waren.
„Wir waren daran interessiert zu verstehen, wie diese bestimmte Membrandomäne in den Bakterien unterteilt und organisiert ist“, sagt Prithviraj. „Wir haben mit einem Deletionsstamm von cfa und auch einem Komplementstamm gearbeitet, bei dem wir es wieder in die Bakterien einbringen und überprüfen konnten, was genau seine Funktion war.“
Der TB-Erreger bleibt dank seiner schützenden Oberflächenstruktur normalerweise über Jahre oder Jahrzehnte am Leben, schlummert aber im Körper. Morita und sein Team arbeiten an einem apathogenen Modellorganismus, um herauszufinden, welche Eigenschaften Bakterien benötigen, damit sie überleben und wachsen können.
Die Forscher fanden heraus, dass TBSA auch das „enge Packen“ innerhalb der Membran verhindert. „Wenn die Membran zu starr ist, kann sie nicht richtig funktionieren, und daher ist die Membrandynamik oder die Aufrechterhaltung der Membranfluidität sehr wichtig“, sagt Morita. „Was wir in diesem Artikel gezeigt haben, ist, dass Tuberculostearinsäure wahrscheinlich ein sehr wichtiger molekularer Schlüssel für die Aufrechterhaltung dieser richtigen Fließfähigkeit ist.“
Die Ergebnisse werden den Forschern dabei helfen, den nächsten Schritt zur Entwicklung neuer TB-Behandlungen zu machen.
„Wir wären daran interessiert, die Wirkungen des Gens bei der TB-Infektion zu verstehen und wie Cfa den Bakterien helfen könnte, im menschlichen Wirt zu überleben“, sagt Prithviraj. „Wenn wir einen Weg finden, die Aufrechterhaltung der Membranflüssigkeit zu stören, können die Zellen nicht effizient wachsen und würden schließlich sterben.“
Morita fügt hinzu: „Es gibt viele Medikamente, die zur Behandlung von TB verwendet werden, aber es gab bisher keinen Beweis dafür, dass dieser spezielle Aspekt der Physiologie von Mykobakterien als direktes Ziel verwendet werden kann“, sagt Morita. „Diese Studie zeigt, dass es so sein könnte.“
Mehr Informationen:
Malavika Prithviraj et al, Tuberculostearic Acid Controls Mycobacterial Membrane Compartmentalization, mBio (2023). DOI: 10.1128/mbio.03396-22