Bereitstellung von genetischem Material mit MOFs für neue Therapien

Eine neue Art von Material, das als metallorganisches Gerüst (MOF) bezeichnet wird, könnte dazu beitragen, die Abgabe von genetischem Material zur Behandlung von Krankheiten zu verbessern.

MOFs sind Hybridmaterialien, die aus Metallionen aufgebaut sind, die durch organische Moleküle verbunden sind. In der Biomedizin wurden sie hauptsächlich als Transportvehikel für niedermolekulare Pharmazeutika verwendet, aber jetzt hat ein Team unter der Leitung von KAUST ein MOF-basiertes System entwickelt, um DNA über Zellmembranen in Zielzellen zu bringen.

Die Forscher bauten ihre MOFs unter Verwendung einer Sammlung von Nukleinsäure- und unnatürlichen Aminosäurebausteinen, die durch Zinkatome zusammengehalten und in einer pyramidenartigen Anordnung angeordnet wurden. Sie beluden die resultierenden Materialien mit einzelsträngiger DNA. Die Strukturen schützten die genetische Fracht vor enzymatischem Abbau und trugen dazu bei, die einzelsträngige DNA in die Zellen zu befördern, wo sie in den Zellkern gelangte – das Allerheiligste der Zelle, in dem die gesamte Genaktivität stattfindet.

Eine kritische Herausforderung in der Gentherapie bleibt die sichere und wirksame Verabreichung von genetischem Material, und die meisten heute verwendeten Methoden sind kostspielig, ineffizient, ungenau oder potenziell toxisch. Das von KAUST entwickelte Abgabesystem könnte ein verbessertes Mittel zur Regulierung der Genexpression und -funktion in den Zellen von Menschen bieten, um Krebs, Hämophilie und viele weitere genetische Störungen zu behandeln.

„Diese biokompatiblen Gerüste können als stabilisierende Plattformen für genetisches Material dienen, insbesondere für zukünftige Anwendungen in der Impfung und personalisierten Medizin“, sagt Studienleiterin Niveen M. Khashab von KAUST, die das Materialsystem in der Zeitschrift beschrieb JACS Auzusammen mit ihren Studenten Othman Alahmed und Walaa Baslyman und mit Postdoc Santanu Chand.

Die Forscher detailliert, wie eine bestimmte Nukleinsäure, die in ihren MOFs enthalten ist – ein Molekül namens Adenin, eine der vier chemischen Basen in der DNA – sich mit seiner Partnernukleinsäure auf einzelsträngiger DNA paart, um das Laden genetischer Ladungen zu fördern. Computergestützte Analysen zeigten auch die Bedeutung elektrostatischer Wechselwirkungen bei der Einkapselung von DNA innerhalb ihrer Plattform.

Das Material, das am besten funktionierte, um DNA in Zellkerne zu bringen, zeigte eine nadelförmige Struktur mit einem Größenbereich von etwa 500–600 Nanometern. Das ist winziger als selbst die kleinste menschliche Zelle, aber Khashab glaubt, dass eine noch winzigere Version besser funktionieren könnte. Sie sagt: „Wir sind dabei, kleinere Partikel im Nanobereich herzustellen, um eine effiziente Zellinternalisierung für bevorstehende Studien an Mäusen sicherzustellen.“ Bei Erfolg könnten Versuche am Menschen folgen.