Bauchfellkrebs ist schwer zu behandeln und hat eine schlechte Überlebensprognose. Aber ein neues und wirksames Nanomedizin-Verabreichungssystem bietet etwas Hoffnung.
Das Unternehmen heißt NaDeNo und ist mit der Entwicklung eines neuen Heilmittels für Krebserkrankungen, die sich in die Bauchhöhle ausgebreitet haben, auf einem guten Weg. Es ist ein Spin-off von SINTEF, wo die Technologie über einen Zeitraum von mehr als zehn Jahren innerhalb der Nanomedizinforschung entwickelt wurde.
Die Arbeit, aus der sich NaDeNo entwickelt hat, begann im Jahr 2012. Erste Forschungen bei SINTEF erbrachten vielversprechende Ergebnisse, und nun werden sowohl die Technologie als auch ihre Patente aus dem Forschungsinstitut in ein separates Unternehmen ausgegliedert.
Die Technologie ermöglicht es, große Mengen eines aktiven Krebsmedikaments in Nanopartikel-Träger einzubetten. Diese Träger werden dann in die Bauchhöhle injiziert, wodurch das Medikament gleichmäßig verteilt und somit an alle im Bauchfell entwickelten Tumore abgegeben werden kann.
Abgabe einer großen Dosis an die Tumore
Experimente mit Mäusen und Ratten zeigen, dass sich die Nanopartikel bevorzugt in den Tumoren anreichern und so einen viel größeren Anteil des Wirkstoffs an Krebszellen abgeben als an gesunde Zellen.
„Eine solide Grundlage, die durch die bei SINTEF durchgeführte Forschung geschaffen wurde, hat Fortschritte bei der Entwicklung dieser Technologie ermöglicht“, sagt Ýrr Mørch, Chief Technology Officer (CTO) und Mitbegründer von NaDeNo. „Wenn wir die erhofften Ergebnisse erzielen, könnte die Technologie einen bedeutenden Fortschritt darstellen, nicht nur für die zukünftige Behandlung von Bauchfellkrebs, sondern auch für andere Krankheiten“, sagt er.
Um die Technologie Krebspatienten zugänglich zu machen, muss sie jedoch zunächst gründlich getestet und dann in größerem Maßstab hergestellt werden. Es muss sowohl sicher als auch effektiv sein.
„Wir bereiten uns jetzt darauf vor, mit vorklinischen Studien zu beginnen“, sagt Mørch. „Diese Phase wird einige Jahre dauern, in denen wir eine Reihe von Tierstudien mit standardisierten Methoden durchführen werden. Wir müssen das Produkt gründlich testen und auch nachweisen, dass das Medikament sicher ist und mit angemessener medizinischer Reinheit hergestellt werden kann“, sagt er .
Das Unternehmen beantragt dann die Durchführung klinischer Studien an Krebspatienten.
„Nanopartikel werden jetzt bei SINTEF im Labormaßstab hergestellt, aber wir müssen zeigen, dass wir diese im industriellen Maßstab herstellen können“, sagt Mørch. „Das muss von spezialisierten Herstellern durchgeführt werden, aber dafür müssen wir ins Ausland gehen“, sagt er. „Bis die Technologie bei Krebspatienten angewendet werden kann, muss noch viel Forschung abgeschlossen werden. Wir befinden uns noch in einer frühen Phase“, sagt er.
Schwierig zu behandelnder Peritonealkrebs
Bauchfellkrebs ist schwer zu entdecken und zu behandeln. Sie entsteht oft durch die Ausbreitung von Krebszellen aus anderen Organen wie den Eierstöcken oder dem Verdauungstrakt. Es gibt wenige Symptome und wird oft zu spät entdeckt. Überlebensprognosen sind in der Regel schlecht.
Aktuelle Behandlungsansätze müssen noch standardisiert werden und sind eher lebensverlängernd als heilend.
Patienten, die diese Diagnose erhalten, werden üblicherweise durch chirurgische Entfernung des gesamten sichtbaren Krebsgewebes behandelt, gefolgt von einer Chemotherapie, die entweder lokal oder über das Blut dem gesamten Körper verabreicht wird. Das Problem bei diesem Ansatz besteht darin, dass das Medikament entweder eine zu kurze Verweilzeit in der Bauchhöhle hat oder die Höhle und die Krebszellen nicht erreicht.
„Das liegt an einer Barriere, die zwischen dem Blut und dem Peritoneum besteht“, sagt Annbjørg Falck, CEO und Mitbegründer von NaDeNo.
Damit das Medikament effektiv wirken kann, muss es wasserlöslich sein. Viele chemotherapeutische Behandlungen beinhalten jedoch niedermolekulare Medikamente, die in Wasser schlecht löslich sind. Es ist daher schwierig, solche Behandlungen zielgerichtet an Tumorstellen abzugeben.
Kleine Partikel mit enormer Oberfläche
NaDeNo will dem entgegenwirken, indem es das Medikament in winzige Nanopartikel-Träger einkapselt. Die Nanopartikel werden in einer Lösung, die dafür sorgt, dass sie sich gleichmäßig verteilen und alle Tumore im Bauchfell erreichen, direkt in die Bauchhöhle injiziert. Sie setzen dann das Medikament an den Tumorstellen frei.
„Dieses Medikament ist in Wasser schlecht löslich, wenn es ’nackt‘ ist, wird aber sehr gut löslich, wenn es in die von SINTEF entwickelten Nanokapseln eingebettet wird“, sagt Mørch. „Die Kapseln helfen dem Medikament, den richtigen Ort zu erreichen. Wenn die Partikel im Körper abgebaut werden, wird das Medikament freigesetzt“, sagt sie.
In Experimenten mit Mäusen und Ratten haben die Forscher beobachtet, dass sich die Nanopartikel in den im Bauchfell befindlichen Tumoren anreichern. Dadurch gelangt ein größerer Anteil des Medikaments zu den Krebszellen und es wird weniger an die gesunden Zellen verschwendet.
„Die gleichmäßige Verteilung des Medikaments in der gesamten Bauchhöhle, kombiniert mit der längeren Verweildauer, zeigt, dass die Tiere das Medikament anscheinend besser vertragen, wenn dieses Verabreichungssystem verwendet wird“, sagt Mørch.
Es gibt auch andere Vorteile.
„Durch die Größe der Nanopartikel haben sie im Verhältnis zu ihrem Volumen eine große Oberfläche“, sagt er. „In jedem Milliliter Lösung sind bis zu 10¹² Partikel enthalten – buchstäblich Milliarden von Partikeln. Dadurch steht eine enorme Oberfläche für die Wechselwirkung zwischen den Partikeln und ihrer Umgebung und nicht zuletzt für die Anheftung an die verschiedenen Zellen und Gewebe im menschlichen Körper zur Verfügung “, sagt Mørch.
Dadurch können die Nanopartikel große Mengen des Medikaments an die Tumore abgeben.
Ein wirksames Zytotoxin gegen Krebs
Das derzeit von NaDeNo entwickelte Produkt kann somit als nanotechnologische Plattform zur Verkapselung von nicht wasserlöslichen (hydrophoben) Wirkstoffen in Nanopartikelträger bezeichnet werden. Derzeit besteht eine große Nachfrage nach der wirksamen Abgabe solcher Arzneimittel.
„Wenn wir mit unserem ersten Produkt erfolgreich sind, können wir eine Verabreichungstechnologie anbieten, von der Unternehmen sowohl im pharmazeutischen als auch im biotechnologischen Sektor profitieren können“, sagt Mørch.
Das Zytotoxin, das das Unternehmen verwendet, heißt Cabazitaxel. Es ist sehr effektiv, aber die derzeitigen Verabreichungsmethoden verursachen auch erhebliche Nebenwirkungen.
„Cabazitaxel wird derzeit nur zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt“, sagt Annbjørg Falck. „Der Wirkstoff ist hochgiftig und schwer wasserlöslich. Aus diesem Grund gibt es Grenzen, wie viel des Medikaments verabreicht werden kann, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen zu verursachen“, sagt sie.
Die schlechte Wasserlöslichkeit von Cabazitaxel erschwert die Entwicklung von Nanopartikel-Abgabesystemen für das Medikament. NaDeNo muss daher zeigen, dass die Einbettung des Medikaments in Nanopartikel eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu aktuellen Behandlungen für Patienten mit Krebsmetastasen in der Bauchhöhle bietet.
„Cabazitaxel ist sehr stark und zeigt eine geringere Resistenzentwicklung als andere vergleichbare Zytotoxine“, sagt Falck. „Eine neue und optimierte Verabreichungsmethode wird es somit viel mehr Patienten ermöglichen, von diesem wirksamen Medikament zu profitieren“, sagt sie.
Mehrere Anwendungen
Bisher wurde die Entwicklung der Nanopartikel-Technologie von SINTEF in enger Zusammenarbeit mit dem norwegischen Radium-Krankenhaus in Oslo durchgeführt, das über Erfahrung in der Behandlung von Peritonealkrebs verfügt.
Diese Zusammenarbeit hat NaDeNos erstem Entwicklungskandidaten eine wichtige klinische Grundlage verschafft und es dem Unternehmen ermöglicht, Zugang zu repräsentativen Mausmodellen menschlicher Krebsarten mit sehr vielversprechenden Ergebnissen zu erhalten.
„Das Radium Hospital behandelt Patienten mit Metastasen in der Bauchhöhle nach hohen internationalen Standards“, sagt Mørch. „Die Methode nennt sich hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC), bei der vor der lokalen Behandlung mit erhitzter Chemotherapie alles sichtbare Tumorgewebe chirurgisch aus der Kavität entfernt wird. In manchen Fällen wird durch diese Methode eine bessere Wirksamkeit erzielt. Allerdings ist die Behandlung sehr anstrengend für schwerkranke Patienten Das Zytotoxin hat eine kurze Verweildauer im Peritoneum und verteilt sich schnell auf andere Körperteile.
Kjersti Flatmark ist Professorin und Oberärztin für Gastrochirurgie am Norwegischen Radiumkrankenhaus und äußert sich sehr positiv über die Zusammenarbeit mit NaDeNo und SINTEF.
„Metastasen im Peritoneum sind schwer zu behandeln und haben eine sehr schlechte Prognose. Leider heilen unsere derzeitigen Behandlungsansätze unsere Patienten nur sehr selten, daher besteht eindeutig ein Bedarf an besseren Behandlungsoptionen. Es war aufregend, Teil dieser Zusammenarbeit zu sein zunächst mit SINTEF und jetzt mit NaDeNo. Bisher haben wir uns auf die Entwicklung und Erprobung der Technologie in Modellsystemen konzentriert und hoffen, dass die Abgabe von Zytotoxinen in Nanopartikelträgern langfristig zu einer besseren Behandlungseffizienz beitragen wird , wodurch viel mehr Patienten eine vollständige Genesung genießen können“, sagt sie.
Zunächst konzentriert sich NaDeNo auf eine Gruppe von jährlich 37.000 Patienten in Europa und den USA. Das Unternehmen hat auch Ambitionen, die Technologie bei einer größeren Anzahl von Patienten anzuwenden.
„Wenn das erste Drug-Delivery-System funktioniert, ist dies ein guter Hinweis darauf, dass wir über eine Technologie verfügen, die zur Behandlung vieler derzeit schwer zu behandelnder Krebsarten eingesetzt werden kann“, sagt Mørch.
Im August 2022 wurde der erste Entwicklungskandidat von NaDeNo vom NCI als vielversprechende Nanomedizin akzeptiert. Das NCI führt kostenlos ein standardisiertes präklinisches Testprogramm durch, dessen Ziel es ist, die Entwicklung von Nanomedikamenten zu beschleunigen, die das Potenzial haben, Patienten mit lebensbedrohlichen Krankheiten zu behandeln, für die derzeit ein dringender medizinischer Bedarf besteht, um eine Heilung zu finden.
„Die Aufnahme in eines der vorklinischen Testprogramme des NCI ist ein wichtiger Meilenstein für uns und bietet eine wertvolle Anerkennung unseres Entwicklungsprogramms“, sagt Annbjørg Falck. Die Aufnahmekriterien sind recht streng, das zeigt, dass die langjährige Arbeit von SINTEF auf international hohem Niveau ist“, sagt sie.
Heidi Johnsen ist Forschungsleiterin des Teams bei SINTEF, das an der Entwicklung der NaDeNo-Technologieplattform beteiligt war, und blickt optimistisch in die Zukunft des Spin-off-Unternehmens.
„Bei SINTEF arbeiten wir daran, Technologien für eine bessere Gesellschaft zu entwickeln, und ich bin stolz auf das, was wir bisher erreicht haben. Wir werden weiterhin unser Bestes geben, um sicherzustellen, dass NaDeNo mit seiner Produktentwicklung erfolgreich ist.“ Sie sagt.
„Unsere aktuelle Strategie besteht darin, solide Zukunftsinvestitionen zu sichern, um unser erstes Produkt auf den Markt und zu den Patienten zu bringen, während wir gleichzeitig unsere technologische Plattform weiterentwickeln“, sagt Falck. „In diesem Zusammenhang wollen wir auch Verbindungen zu Partnern aus der Biotechnologie und der Pharmabranche knüpfen, die nach neuen und besseren Wegen suchen, schwer wasserlösliche Medikamente zu verabreichen“, schließt sie.