Colistin ist ein kationisches zyklisches Peptid, das die Zellmembranen gramnegativer Bakterien zerstört. Es ist eines der wenigen verbliebenen Antibiotika der letzten Wahl gegen Infektionen mit multiresistenten Bakterien. Daher hat der jüngste weltweite Nachweis übertragbarer mobiler Colistin-Resistenzgenfamilien in einer Vielzahl multiresistenter gramnegativer Bakterien, die aus allen möglichen Umgebungen – Klinik, Veterinärmedizin, Lebensmittelindustrie und Aquakultur – isoliert wurden, Alarmglocken läuten lassen.
Dennoch blieb der Erfolg von mcr-1 als übertragbarer Resistenzfaktor rätselhaft, da seine Expression die Wachstumseigenschaften von Bakterien selektiv benachteiligt und nur mäßige Resistenzniveaus gegenüber Colistin verleiht.
Nun hat ein internationales Team unter der Leitung von Wissenschaftlern des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) herausgefunden, warum mcr-1 – trotz seiner Nachteile – für Bakterien von Vorteil ist. Ihre Studie legt nahe, dass der Erwerb von mcr-1 einen spezifischen physiologischen Zustand bei Bakterien induziert, der die Widerstandsfähigkeit gegenüber häufig auftretenden Umweltstressbedingungen wie Veränderungen des Säuregehalts und antimikrobiellen Peptiden fördert.
„Wir haben herausgefunden, dass Bakterien, die mcr-1 beherbergen, regulatorische Komponenten der Stressreaktion der Bakterienhülle auslösen, ein System, das Schwankungen in der Nährstoffverfügbarkeit und Umweltveränderungen erkennt. Dies wiederum erhöht die MCR-1-Produktion erheblich und fördert das Überleben der Bakterien in Umgebungen mit niedrigem pH-Wert.“ sagt die Erstautorin des Artikels, Dr. Renate Frantz von der Abteilung für Medizinische Mikrobiologie der Justus-Liebig-Universität Gießen.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die Integration der MCR-1-abhängigen Resistenzaktivität in die Stressreaktion der Hülle die Resistenz von Stämmen in Umgebungen unterstützen würde, die für Bakterienzellen eine Belastung darstellen, beispielsweise während der Passage durch den Magen-Darm-Trakt oder bei Exposition gegenüber Gallensäuren.
„Unsere Analysen zeigten außerdem, dass die Produktion des Proteins MCR-1 in Bakterien, die unter mäßig sauren Bedingungen gezüchtet werden, zu einer erhöhten Modifikation von Lipid A führt, der Ankerstruktur von Lipopolysacchariden – einem entscheidenden Bestandteil der Bakterienmembran, die für die Colistin-Resistenz erforderlich ist“, sagt Dr . Nicolas Gisch, Mit-Erstautor vom Forschungszentrum Borstel, Leibniz-Lungenzentrum.
Basierend auf der Erkenntnis, dass die Aktivität des MCR-1-Enzyms unter sauren Bedingungen stark zunimmt, entwickelte das Forschungsteam einen einfachen und leicht reproduzierbaren Test zur zuverlässigen Bestimmung der MCR-1-abhängigen Colistin-Resistenz in Bakterienisolaten.
Die Produktion des MCR-1-Proteins induziert auch die Expression von DegP, einer Protease im Periplasma der Bakterien (dem Raum zwischen der inneren und äußeren Membran bei gramnegativen Bakterien), die MCR-1 an einer bestimmten Stelle innerhalb einer hochkonservierten Region spaltet des Proteins. „Die Veränderung der Spaltstelle von MCR-1 hat tiefgreifende Auswirkungen sowohl auf die Resistenzaktivität als auch auf die Auslösung der Hüllstressreaktion“, fügt Co-Hauptautor Dr. Konrad Gwozdzinski, ehemaliger DZIF-Forscher und jetzt leitender Wissenschaftler bei Mondelēz International, hinzu.
Diese Erkenntnisse über die biomolekularen Grundlagen der MCR-1-abhängigen Resistenz ermöglichten es dem Team, eine allgemeine Strategie zu entwickeln, die durch gezielte Aktivierung einer Protease mcr-1-tragende Plasmide aus ihren bakteriellen Wirten eliminiert.
„Die Entwicklung eines einfachen diagnostischen Tests hat wichtige Auswirkungen darauf, den zukünftigen Einsatz des letzten Auswegs Antibiotikum Colistin im klinischen Umfeld sicherzustellen“, kommentiert Prof. Trinad Chakraborty, ehemaliger Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie an der Justus-Liebig-Universität, der die Studie leitete . „Unsere Daten ermöglichten es uns auch, einen neuartigen Ansatz zur Eliminierung der übertragbaren Colistin-Resistenz bei gramnegativen Bakterien zu entwickeln, um ihrer Verbreitung und Ausbreitung in der Umwelt entgegenzuwirken.“
Die Forschung wird in der Zeitschrift veröffentlicht Spektrum der Mikrobiologie.
Mehr Informationen:
Renate Frantz et al., Ein einzelner Rest innerhalb des MCR-1-Proteins verleiht antizipatorische Widerstandsfähigkeit, Spektrum der Mikrobiologie (2023). DOI: 10.1128/spectrum.03592-22
Bereitgestellt vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung