Blake wurde als Detektiv in der Fernsehserie berühmt Barett, die in den 1970er Jahren ausgestrahlt wurde. Für seine Rolle erhielt er einen Emmy Award und einen Golden Globe.
Auch in der Verfilmung von Truman Capotes spielte er einen Massenmörder Kaltblütig (1967) und 1995 war er an der Seite von Jennifer Lopez und Woody Harrelson in zu sehen Geld-Zug. 1997 spielte er in dem Film seine letzte große Rolle Verlassene Autobahn von David Lynch.
Er machte sich einen Namen als lästiger Schauspieler, der mit Kollegen in Faustkämpfe geriet. Seine Karriere, die schon als Kind begann, wurde von der Ermordung seiner Frau Bonny Lee Bakley überschattet. Blake wurde versucht, aber später freigesprochen.
Blake hätte einen Stuntman wegen Mordes anheuern wollen
Bakley wurde 2001 tot in einem Auto vor einem Restaurant aufgefunden, in dem sie und Blake gerade gegessen hatten. Bei seinem Prozess sagte Blake, seine Frau sei erschossen worden, als er zum Restaurant zurückging. Dort sagte der Schauspieler, er habe „aus Versehen“ eine Waffe liegen lassen, die er zurückholen wollte. Blake behauptete, er habe bei seiner Rückkehr gesehen, wie seine Frau aus einer Schusswunde an Kopf und Schulter stark blutete.
Zeugenaussagen zufolge hatte Blake versucht, einen Stuntman anzuheuern, um seine Frau zu töten. Die beiden hätten eine unglückliche Ehe geführt.
Die Aussage des Stuntmans erwies sich als nicht glaubwürdig genug und der Schauspieler wurde 2005 freigesprochen. Später in diesem Jahr befand eine Ziviljury Blake für Bakleys Tod haftbar. Er musste ihrer Familie 30 Millionen Dollar zahlen.