Bakterien-„Umdrehen“ ermöglicht es Genen, verschiedene Formen anzunehmen

Stellen Sie sich vor, Sie wären nur einen Handstand davon entfernt, Ihr Aussehen zu verändern. Ein Handstand und Ihre braunen Locken sind platinblond. Das ist nicht weit entfernt von dem, was bei einigen Prokaryoten oder einzelligen Organismen wie Bakterien passiert, die etwas erleben, das man Inversionen nennt.

Eine von Wissenschaftlern des Stanford Medicine Institute geleitete Studie hat gezeigt, dass Inversionen, die eine physische Umkehrung eines DNA-Segments bewirken und so die genetische Identität eines Organismus verändern, auch innerhalb eines einzelnen Gens auftreten können. Damit wird ein zentrales Dogma der Biologie in Frage gestellt – nämlich dass ein Gen nur für ein Protein kodieren kann.

„Bakterien sind noch cooler, als ich ursprünglich dachte, und ich bin Mikrobiologin, also fand ich sie schon ziemlich cool“, sagte Rachael Chanin, Ph.D., eine Postdoktorandin in Hämatologie. Mikrobiologen wissen seit Jahrzehnten, dass Bakterien kleine Abschnitte ihrer DNA umdrehen können, um Gene zu aktivieren oder zu deaktivieren, sagte Chanin. Nach Kenntnis des Teams wurden diese Purzelbäume jedoch noch nie innerhalb der Grenzen eines einzelnen Gens gefunden.

So wie die Umkehrung der Buchstabenreihenfolge des Wortes „Hund“ die Bedeutung eines Satzes komplett verändern kann („Ich bin ein Hund“ statt „Ich bin ein Gott“), so kodiert die Inversion innerhalb eines Gens im Grunde die Genetik des Bakteriums unter Verwendung desselben Materials neu. Das könnte zur Aktivierung eines Gens, einem Stopp der Genaktivität oder einer Sequenz führen, die bei Umkehrung die Bildung eines anderen Proteins kodiert.

„Ich erinnere mich, als ich die Daten sah, dachte ich: ‚Das kann nicht stimmen, denn es ist zu verrückt, um wahr zu sein‘“, sagte Ami Bhatt, Ph.D., Professor für Genetik und Medizin. „Dann verbrachten wir die nächsten Jahre damit, uns selbst davon zu überzeugen, dass wir einen Fehler gemacht hatten. Aber soweit wir das beurteilen können, war das nicht der Fall.“

A Studie Die Ergebnisse der Wissenschaftler wurden am 25. September im Natur. Chanin und der ehemalige Postdoktorand Patrick West, Ph.D., leiteten die Studie gemeinsam. Bhatt ist der Hauptautor.

Flip-Flop

In den 1920er Jahren stießen Wissenschaftler auf die ersten Hinweise auf Inversionen, als sie nach einem Mittel gegen Salmonellen suchten. Sie versuchten, Antikörper von mit den Bakterien infizierten Tieren zu sammeln, in der Hoffnung, dass die Immunmoleküle auf andere Tiere übertragen werden könnten und so die Infektion abwehren könnten. Aber es funktionierte nie – sogar die Bakterienstämme, von denen sie wussten, dass sie genetisch identisch waren, konnten sich wehren. Wissenschaftler wissen heute, dass die Umgehung einer Inversion zu verdanken ist, die das Bakterium so umcodiert, dass es der Immunität der Tiere entgehen konnte.

Mikrobiologen haben inzwischen Inversionen in kleinen DNA-Abschnitten verschiedener Arten von Prokaryonten entdeckt. Doch Bhatt und ihr Team fragten sich, ob sie auch innerhalb eines einzelnen Gens auftreten könnten. West entwickelte einen Algorithmus namens PhaVa, der mögliche Inversionen innerhalb bakterieller Genome identifizierte.

Die Software lädt im Wesentlichen Tausende von Genomsequenzsegmenten verschiedener Prokaryoten herunter und sucht nach Regionen, die „umdrehbar“ aussehen – Segmente mit sogenannten invertierten Wiederholungen, die eine redundante palindromische Qualität aufweisen (zum Beispiel ATTCC und CCTTA) – auf der anderen Seite der potenziellen Inversion.

Der Algorithmus erstellt einen Katalog, der zeigt, wie diese Sequenzen aussehen würden, wenn sie umgekehrt wären, und vergleicht die erfundenen Genome mit der echten Sequenz. Dann zählt er die Bereiche, in denen sowohl umgekehrte als auch nicht umgekehrte Sequenzen im Genom eines Organismus vorhanden sind, wobei jede Übereinstimmung auf eine wahrscheinliche Umkehrung hinweist.

Die Software identifizierte Tausende von Inversionen, die in Bakterien und anderen prokaryotischen Arten vorkommen, und enthüllte zum ersten Mal, dass Inversionen innerhalb von Genen vorkommen. Das weckte die Idee, dass Inversionen nicht nur in einzelnen Genen vorkommen, sondern dass sie relativ häufig sein könnten, sagte Bhatt.

„Das hat uns wirklich überrascht“, sagte Bhatt. „Soweit wir wissen, hat man so etwas noch nie zuvor gesehen.“

Eine große Frage bleibt: Was verursacht eine Umkehrung? Das Team vermutet, dass es bestimmte Enzyme sind, die die Umkehrung vermitteln, sowie bestimmte Umwelteinflüsse, die die Veränderung bewirken.

„Das ist jetzt eine Aufgabe“, sagte Bhatt. „Einer unserer nächsten Schritte ist der Versuch, die molekulare Grammatik zu entschlüsseln, damit wir eine Datenbank der Enzyme und eine Datenbank der umgekehrten Wiederholungen aufbauen können, die sie umdrehen.“

Inversionen interpretieren

Obwohl es über Inversionen noch viel zu erforschen gibt, sieht Bhatt Potenzial für zahlreiche Anwendungen. „Dies ist im Grunde eine vererbbare, reversible Art der genetischen Regulierung“, sagte sie.

Sie geht davon aus, dass Wissenschaftler mithilfe von Inversionen möglicherweise irgendwann ein umschaltbares Bakteriensystem zur Kontrolle ihrer Genexpression entwickeln können, was der synthetischen Biologie zugutekommen könnte. Oder vielleicht gibt es Verbindungen zwischen bestimmten Krankheiten und dem Zustand bakterieller Inversionen. In diesem Fall könnte es eine Möglichkeit geben, den Zustand der Bakterien umzuschalten und eine Krankheit zu regulieren.

„Diese Art der Anpassung hat sich einfach vor unseren Augen versteckt und auf das richtige Werkzeug, die richtige Technologie und die richtige biologische Frage gewartet“, sagte Chanin. „Und ich frage mich, wie viele bakterielle Geheimnisse noch darauf warten, von uns entdeckt zu werden?“

Forscher der Princeton University haben zu dieser Studie beigetragen.