Bakterien kodieren versteckte Gene außerhalb ihres Genoms. Tun wir das auch?

Seit der genetische Code in den 1960er Jahren erstmals entschlüsselt wurde, erscheinen uns unsere Gene wie ein offenes Buch. Indem wir unsere Chromosomen als lineare Buchstabenfolgen lesen und entschlüsseln, wie Sätze in einem Roman, können wir die Gene in unserem Genom identifizieren und erfahren, warum Änderungen im Code eines Gens die Gesundheit beeinflussen.

Man ging davon aus, dass diese lineare Lebensregel alle Lebensformen beherrscht, vom Menschen bis hin zu den Bakterien.

Eine neue Studie von Forschern der Columbia-Universität zeigt jedoch, dass Bakterien diese Regel brechen und frei schwebende und flüchtige Gene erzeugen können, was die Möglichkeit aufwirft, dass ähnliche Gene außerhalb unseres eigenen Genoms existieren.

„Diese Entdeckung stellt die Vorstellung auf den Kopf, dass das Chromosom den vollständigen Satz an Anweisungen enthält, die Zellen zur Herstellung von Proteinen verwenden“, sagt Samuel Sternberg, außerordentlicher Professor für Biochemie und Molekularbiologie am Vagelos College of Physicians and Surgeons, der die Forschung zusammen mit Stephen Tang, einem MD/Ph.D.-Studenten der medizinischen Fakultät, leitete.

„Wir wissen jetzt, dass es zumindest bei Bakterien weitere Anweisungen geben kann, die nicht im Genom erhalten bleiben, die aber dennoch für das Überleben der Zelle wichtig sind.“

Die Arbeit ist veröffentlicht im Journal Wissenschaft.

„Erstaunlich“ und „fremde Biologie“

Die wissenschaftliche Reaktion hatte bereits vor einigen Monaten Schlagzeilen gemacht, als das Papier erstmals als Vorabdruck erschien. Natur In einem Nachrichtenartikel bezeichneten Wissenschaftler die Entdeckung als „außerirdische Biologie“, „erstaunlich“ und „schockierend“.

„Wir konnten es immer wieder nicht glauben“, sagt Tang, „und als der Mechanismus nach und nach sichtbar wurde, wechselten unsere Zweifel zu Erstaunen.“

Bakterien und ihre Viren liefern sich seit Äonen einen Kampf, bei dem Viren versuchen, ihre DNA in das bakterielle Genom einzuschleusen, und Bakterien sich raffinierte Methoden (z. B. CRISPR) zu ihrer Verteidigung ausdenken. Viele bakterielle Abwehrmechanismen sind noch unerforscht, könnten aber zu neuen Werkzeugen zur Genombearbeitung führen.

Das bakterielle Abwehrsystem, das Sternberg und Tang zur Erforschung auswählten, ist ein merkwürdiges: Das System besteht aus einem RNA-Stück mit unbekannter Funktion und einer Reversen Transkriptase, einem Enzym, das DNA aus einer RNA-Vorlage synthetisiert. Die gängigsten Abwehrsysteme von Bakterien zerschneiden oder zersetzen eindringende Virus-DNA, „deshalb waren wir von der Idee, das Genom durch DNA-Synthese zu verteidigen, verwirrt“, sagt Tang.

Frei schwebende Gene

Um herauszufinden, wie diese seltsame Abwehr funktioniert, entwickelte Tang zunächst eine neue Technik zur Identifizierung der von der Reversen Transkriptase produzierten DNA. Die DNA, die er fand, war lang, aber repetitiv und enthielt mehrere Kopien einer kurzen Sequenz innerhalb des RNA-Moleküls des Abwehrsystems.

Dann erkannte er, dass sich dieser Abschnitt des RNA-Moleküls zu einer Schleife faltet und die Reverse Transkriptase diese Schleife zahlreiche Male durchläuft, um die repetitive DNA zu erzeugen.

„Es ist, als ob Sie ein Buch fotokopieren wollten, aber der Kopierer fängt an, immer wieder dieselbe Seite auszuspucken“, sagt Sternberg.

Die Forscher dachten ursprünglich, bei ihren Experimenten könne etwas nicht stimmen, oder das Enzym mache einen Fehler und die von ihm erzeugte DNA sei bedeutungslos.

„Das war der Moment, als Stephen auf geniale Weise nachforschte und herausfand, dass das DNA-Molekül ein voll funktionsfähiges, frei schwebendes, vorübergehendes Gen ist“, sagt Sternberg.

Das von diesem Gen kodierte Protein, so fanden die Forscher heraus, ist ein entscheidender Teil des antiviralen Abwehrsystems der Bakterien. Eine Virusinfektion löst die Produktion des Proteins aus (von den Forschern Neo genannt), das verhindert, dass sich das Virus repliziert und benachbarte Zellen infiziert.

Extrachromosomale Gene beim Menschen?

Wenn sich ähnliche Gene frei in Zellen höherer Organismen finden, „wäre das eine bahnbrechende Entdeckung“, sagt Sternberg. „Es könnte Gene oder DNA-Sequenzen geben, die in keinem der 23 menschlichen Chromosomen vorkommen. Vielleicht werden sie nur in bestimmten Umgebungen, in bestimmten Entwicklungs- oder genetischen Kontexten gebildet und liefern dennoch wichtige Codierungsinformationen, auf die wir uns für unsere normale Physiologie verlassen.“

Das Labor verwendet nun Tangs Methoden, um nach menschlichen extrachromosomalen Genen zu suchen, die durch Reverse Transkriptasen produziert werden.

Im menschlichen Genom gibt es Tausende von Reverse-Transkriptase-Genen, und viele davon haben noch unentdeckte Funktionen. „Es gibt eine große Lücke, die gefüllt werden muss und die vielleicht noch weitere interessante biologische Erkenntnisse ans Licht bringt“, sagt Sternberg.

Quelle der Gen-Editierung

Obwohl Gentherapien, die sich die CRISPR-Editierung zunutze machen, in klinischen Tests laufen (und eine dieser Therapien im letzten Jahr für die Sichelzellenanämie zugelassen wurde), handelt es sich bei CRISPR nicht um die perfekte Technologie.

Neue Techniken, die CRISPR mit einer Reversen Transkriptase kombinieren, verleihen Genomtechnikern mehr Macht. „Die Reverse Transkriptase gibt Ihnen die Möglichkeit, an Stellen, die CRISPR schneidet, neue Informationen einzuschreiben, was CRISPR allein nicht kann“, sagt Tang, „aber jeder verwendet dieselbe Reverse Transkriptase, die vor Jahrzehnten entdeckt wurde.“

Die Reverse Transkriptase, die Neo erzeugt, hat bestimmte Eigenschaften, die sie möglicherweise zu einer besseren Option für die Genombearbeitung im Labor und für die Entwicklung neuer Gentherapien machen. Und in Bakterien gibt es noch weitere mysteriöse Reverse Transkriptasen, die darauf warten, erforscht zu werden.

„Wir glauben, dass Bakterien über einen Schatz an Reversen Transkriptasen verfügen, die ein guter Ausgangspunkt für neue Technologien sein könnten, wenn wir erst einmal verstanden haben, wie sie funktionieren“, sagt Sternberg.