Die Nachfrage nach neuartigen Antibiotika steigt stark an, da arzneimittelresistente und neu auftretende Infektionen zu einer immer ernsthafteren globalen Gesundheitsbedrohung werden. Forscher versuchen, bestimmte Mikroben erneut zu untersuchen, die als eine unserer erfolgreichsten Quellen für Therapeutika dienen: die Actinomyceten.
Wissenschaftler der Washington University in St. Louis und der University of Hawaii entdeckten einen potenziellen Kandidaten für die Arzneimittelentwicklung aus einer solchen Mikrobe, dem so genannten Bodenbakterium Lentzea flaviverrucosa. Sie berichteten über ihre Ergebnisse in einer Studie, die in der Woche vom 11. April in veröffentlicht wurde Proceedings of the National Academy of Sciences.
„Seltene Actinomyceten sind eine zu wenig genutzte Quelle für neue bioaktive Verbindungen“, sagte Joshua Blodgett, Assistenzprofessor für Biologie in Arts & Sciences, Mitautor der neuen Studie. „Unser auf Genomik basierender Ansatz ermöglichte es uns, ein ungewöhnliches Peptid für zukünftige Bemühungen im Bereich des Arzneimitteldesigns zu identifizieren.“
Aktinomyceten produzieren bioaktive Komponenten, die die Grundlage für viele klinisch nützliche Medikamente bilden, insbesondere Antibiotika und Antikrebsmittel. Seit den 1940er Jahren haben Pharmaunternehmen viele gängige Actinomyceten analysiert, um zu sehen, was sie produzieren könnten. Heute stammen etwa zwei Drittel aller in Krankenhäusern und Kliniken eingesetzten Antibiotika teilweise aus Actinomyceten.
Aber einige dieser Mikroben – bekannt als die seltenen Aktinomyceten – wurden katalogisiert, aber bisher nicht umfassend untersucht.
Die Definition von „selten“ ist nicht in Stein gemeißelt, aber diese Actinomyceten sind in der Natur tendenziell schwieriger zu finden als andere, und sie wachsen möglicherweise langsamer, sagte Blodgett. Aus diesen und anderen Gründen wurden viele seltene Actinomyceten für die Arzneimittelforschung und biotechnologische Zwecke nicht vollständig charakterisiert.
Unter den seltenen Aktinomyceten, Lentzea flaviverrucosa stellte sich heraus, sagte Blodgett.
„Es hat eine ungewöhnliche Biologie, die für eine ungewöhnliche Enzymologie kodiert und die Produktion unerwarteter Chemie vorantreibt, die alle in einer weitgehend übersehenen Gruppe von Bakterien verborgen sind“, sagte er.
Blodgett und seine Mitarbeiter, darunter der Co-korrespondierende Autor Shugeng Cao von der University of Hawaii, entdeckten, dass dieser seltene Actinomycete Moleküle produziert, die gegen bestimmte Arten von menschlichem Eierstockkrebs, Fibrosarkom, Prostatakrebs und Leukämie-Zelllinien aktiv sind.
Die Wissenschaftler zunächst entdeckt Lentzea flaviverrucosa als sie nach seltenen Actinomyceten mit einem genetischen Kennzeichen suchten, das darauf hinweist, dass sie Piperazylmoleküle herstellen können. Diese Moleküle enthalten einen ungewöhnlichen Baustein, der ein Hinweis auf potenzielle arzneimittelähnliche Aktivitäten ist, sagte Blodgett.
Aber als die Forscher tiefer gruben, entdeckten sie ein paar andere Überraschungen.
„Auf hohem Niveau sah es so aus, als ob eine Region des Genoms in der Lage sein könnte, zwei verschiedene Moleküle herzustellen. Das ist nur ein wenig seltsam“, sagte Blodgett. „Normalerweise denken wir an einen Gencluster, Gruppen von Genen, die wie Blaupausen für die Herstellung einzelner arzneimittelähnlicher Moleküle sind. Aber es sah so aus, als wäre in diesem einzelnen Cluster fast zu viel Chemie vorhergesagt worden.“
Die ersten Hinweise erwiesen sich als zutreffend. Mithilfe einer Kombination aus moderner Metabolomik mit chemischen und strukturbiologischen Techniken konnten Blodgett und sein Team zeigen, dass dieser seltene Actinomycete tatsächlich zwei verschiedene bioaktive Moleküle aus einem einzigen Satz von Genen produziert, der als Supercluster bezeichnet wird.
Supercluster sind in der Biologie rar. Diese besondere Art von Supercluster kodiert für zwei verschiedene Moleküle, die später in einer atypischen chemischen Reaktion miteinander verschweißt werden.
„Die Natur schweißt zwei verschiedene Dinge zusammen“, sagte Blodgett. „Und wie sich herausstellt, wird es gegen mehrere verschiedene Krebszelllinien zu etwas Stärkerem, wenn man A und B zusammenklebt.“
Entdeckung ungewöhnlicher dimerer Piperazyl-Cyclopeptide, die von einem biosynthetischen Supercluster DSM 44664 kodiert werden, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2117941119.