Mit der Entdeckung der Antibiotika im Jahr 1928 wurde die Menschheitsgeschichte für immer verändert. Infektionskrankheiten wie Lungenentzündung, Tuberkulose und Sepsis waren weit verbreitet und tödlich, bis Penicillin sie behandelbar machte. Chirurgische Eingriffe, die einst mit einem hohen Infektionsrisiko verbunden waren, wurden sicherer und routinemäßiger. Antibiotika markierten einen triumphalen Moment in der Wissenschaft, der die medizinische Praxis veränderte und unzählige Leben rettete.
Antibiotika haben jedoch einen Nachteil: Bei übermäßigem Gebrauch können Bakterien Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln. Die Weltgesundheitsorganisation schätzte, dass diese Superbakterien verursacht wurden 1,27 Millionen Todesfälle weltweit im Jahr 2019 und wird in den kommenden Jahren wahrscheinlich zu einer zunehmenden Bedrohung für die globale öffentliche Gesundheit werden.
Neue Entdeckungen helfen Wissenschaftlern, diese Herausforderung auf innovative Weise zu meistern. Das haben Studien herausgefunden fast ein Viertel Medikamente, die normalerweise nicht als Antibiotika verschrieben werden, wie zum Beispiel Medikamente zur Behandlung von Krebs, Diabetes und Depressionen, können Bakterien in Dosen abtöten, die normalerweise Menschen verschrieben werden.
Das Verständnis der Mechanismen, die der Toxizität bestimmter Arzneimittel für Bakterien zugrunde liegen, könnte weitreichende Auswirkungen auf die Medizin haben. Wenn nicht-antibiotische Medikamente Bakterien auf andere Weise angreifen als Standardantibiotika, könnten sie als Anhaltspunkte für die Entwicklung neuer Antibiotika dienen. Wenn Nicht-Antibiotika Bakterien jedoch auf ähnliche Weise abtöten wie bekannte Antibiotika, könnte ihr längerer Einsatz, beispielsweise bei der Behandlung chronischer Krankheiten, unbeabsichtigt Antibiotikaresistenzen fördern.
In unserer kürzlich veröffentlichte Forschungsergebnissemeine Kollegen und ich haben eine neue Methode des maschinellen Lernens entwickelt, die nicht nur identifiziert, wie Nicht-Antibiotika Bakterien abtöten, sondern auch dabei helfen kann, neue bakterielle Angriffspunkte für Antibiotika zu finden.
Neue Möglichkeiten, Bakterien abzutöten
Zahlreiche Wissenschaftler und Ärzte auf der ganzen Welt befassen sich mit dem Problem der Arzneimittelresistenz. mich eingeschlossen und meine Kollegen im Mitchell Lab an der UMass Chan Medical School. Wir nutzen die Genetik von Bakterien, um zu untersuchen, welche Mutationen Bakterien resistenter oder empfindlicher gegenüber Medikamenten machen.
Als mein Team und ich von der weit verbreiteten antibakteriellen Wirkung von Nicht-Antibiotika erfuhren, waren wir von der damit verbundenen Herausforderung fasziniert: herauszufinden, wie diese Medikamente Bakterien abtöten.
Um diese Frage zu beantworten, habe ich eine genetische Screening-Technik verwendet, die meine Kollegen kürzlich entwickelt haben, um zu untersuchen, wie das geht Krebsmedikamente zielen auf Bakterien ab. Diese Methode identifiziert, welche spezifischen Gene und zellulären Prozesse sich verändern, wenn Bakterien mutieren. Durch die Beobachtung, wie sich diese Veränderungen auf das Überleben von Bakterien auswirken, können Forscher Rückschlüsse auf die Mechanismen ziehen, mit denen diese Medikamente Bakterien abtöten.
Ich habe fast 2 Millionen Fälle von Toxizität zwischen 200 Medikamenten und Tausenden mutierten Bakterien gesammelt und analysiert. Mithilfe eines von mir entwickelten Algorithmus für maschinelles Lernen Ähnlichkeiten zwischen verschiedenen Medikamenten ableitenIch habe die Medikamente in einem Netzwerk zusammengefasst, basierend darauf, wie sie die mutierten Bakterien beeinflussten.
Meine Karten zeigten deutlich, dass bekannte Antibiotika vorhanden waren eng aneinandergereiht durch ihre bekannten Klassen von Tötungsmechanismen. Beispielsweise wurden alle Antibiotika, die auf die Zellwand – die dicke Schutzschicht, die Bakterienzellen umgibt – abzielen, zusammengefasst und gut von Antibiotika getrennt, die die DNA-Replikation von Bakterien stören.
Als ich meiner Analyse nicht-antibiotische Medikamente hinzufügte, bildeten diese interessanterweise getrennte Zentren von Antibiotika. Dies weist darauf hin, dass nicht-antibiotische und antibiotische Medikamente unterschiedliche Methoden zur Abtötung von Bakterienzellen haben. Diese Gruppierungen verraten zwar nicht, wie jedes Medikament Antibiotika spezifisch abtötet, sie zeigen jedoch, dass die zusammengefassten Wirkstoffe wahrscheinlich auf ähnliche Weise wirken.
Das letzte Puzzleteil – ob wir in Bakterien neue Angriffspunkte für Medikamente finden könnten, um sie abzutöten – stammt aus der Forschung meines Kollegen Carmen Li. Sie züchtete Hunderte Generationen von Bakterien, die verschiedenen nichtantibiotischen Medikamenten ausgesetzt waren, die normalerweise zur Behandlung von Angstzuständen, Parasiteninfektionen und Krebs verschrieben werden. Durch die Sequenzierung der Genome von Bakterien, die sich entwickelt und an das Vorhandensein dieser Medikamente angepasst haben, konnten wir das spezifische Bakterienprotein genau bestimmen Triclabendazol– ein Medikament zur Behandlung von Parasiteninfektionen – zielt darauf ab, die Bakterien abzutöten. Wichtig ist, dass aktuelle Antibiotika dieses Protein normalerweise nicht angreifen.
Darüber hinaus fanden wir heraus, dass zwei andere Nicht-Antibiotika, die einen ähnlichen Mechanismus wie Triclabendazol nutzen, ebenfalls auf dasselbe Protein abzielen. Dies zeigte die Leistungsfähigkeit meiner Arzneimittelähnlichkeitskarten zur Identifizierung von Arzneimitteln mit ähnlichen Abtötungsmechanismen, selbst wenn dieser Mechanismus noch unbekannt war.
Unterstützung bei der Entdeckung von Antibiotika
Unsere Ergebnisse eröffnen Forschern zahlreiche Möglichkeiten, zu untersuchen, wie nichtantibiotische Medikamente anders wirken als Standardantibiotika. Unsere Methode zur Kartierung und Prüfung von Arzneimitteln hat auch das Potenzial, einen kritischen Engpass bei der Entwicklung von Antibiotika zu beheben.
Die Suche nach neuen Antibiotika erfordert in der Regel den Einsatz erheblicher Ressourcen, um Tausende von Chemikalien zu untersuchen, die Bakterien abtöten, und herauszufinden, wie sie wirken. Die meisten dieser Chemikalien wirken ähnlich wie bestehende Antibiotika und werden entsorgt.
Unsere Arbeit zeigt, dass die Kombination von genetischem Screening und maschinellem Lernen dazu beitragen kann, die chemische Nadel im Heuhaufen aufzudecken, die Bakterien auf eine Weise abtöten kann, die Forscher bisher noch nicht genutzt haben. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Bakterien abzutöten, die wir noch nicht genutzt haben, und es gibt immer noch Möglichkeiten, die Bedrohung durch bakterielle Infektionen und Antibiotikaresistenzen zu bekämpfen.
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