Das antibakterielle Medikament Levofloxacin wird zur Behandlung von Lungenentzündung, Sinusitis, Urogenitalinfektionen und anderen Krankheiten eingesetzt. Es ist in der WHO-Modellliste der unentbehrlichen Arzneimittel enthalten. Von seiner chemischen Struktur her handelt es sich um ein Fluorchinolon der dritten Generation – eine vollständig synthetische Substanz vom Chinolon-Typ.
Unter Generation versteht man unterschiedliche Modifikationen von Chinolonen, die in unterschiedlichen Bereichen eingesetzt werden. Chinolone verschiedener Generationen sind weit verbreitet, doch Bakterien – zum Beispiel Pneumokokken und Staphylococcus aureus – entwickeln Resistenzen gegen sie. Pharmazeuten der RUDN-Universität untersuchten mehrere Derivate von Levofloxacin, um potenzielle Kandidaten für neue antibakterielle Medikamente zu finden und herauszufinden, welche Strukturelemente für die biologische Aktivität der Substanzen verantwortlich sind.
„Einer der Ansätze zur Verbesserung der kinetischen und dynamischen Eigenschaften von Arzneimitteln besteht darin, die Eigenschaften der Produkte zu untersuchen, die als Ergebnis ihrer Umwandlung entstehen“, sagt Elena Uspenskaya, Doktorin der Pharmazeutischen Wissenschaften, Professorin, außerordentliche Professorin der Abteilung für Pharmazeutik und Toxikologische Chemie der RUDN-Universität sagte.
Für das Experiment verwendeten die Wissenschaftler den Wirkstoff Levofloxacin. Um vorherzusagen, welche biologische Aktivität ihre Derivate haben werden, simulierten die Autoren sie sowie molekulare Andock-„Posen“ auf einem Computer (in silico). Insgesamt wurden fünf Derivate und Levofloxacin selbst untersucht. Die biologische Aktivität wurde anhand von sieben verschiedenen Aktivitätsarten bewertet: antibakterielle und antitumorale Wirkung, Hemmung spezifischer Enzyme usw.
Durch Modellierung konnte ermittelt werden, welche Strukturelemente von Levofloxacin für seine Wirkung verantwortlich sind. Ohne eine Carboxylgruppe in der Zusammensetzung wird die antimikrobielle Aktivität der Substanz somit um die Hälfte reduziert. Es treten ungewöhnliche Wirkungen auf, beispielsweise die Unterdrückung des Cytochrom-P450-Enzyms. Für einige der vielversprechendsten Modifikationen haben die Autoren 3D-Renderings erhalten. Basierend auf diesen Ergebnissen wird es möglich sein, nach neuen Medikamenten auf Basis von Levofloxacin zu suchen.
„Die In-silico-Ergebnisse ermöglichten es uns, quantitative Struktur-Aktivitäts-Korrelationen zu entdecken und die molekularen Aktivitätsmechanismen vorherzusagen. Dies ist von praktischem Interesse für die gezielte Arzneimittelsuche“, sagt Elena Uspenskaya, Doktorin der Pharmazeutischen Wissenschaften, Professorin und außerordentliche Professorin der Abteilung für Pharmazeutik und Toxikologische Chemie der RUDN-Universität sagte.
Die Studie ist veröffentlicht im Tagebuch Scientia Pharmaceutica.
Mehr Informationen:
Elena V. Uspenskaya et al., In Silico-Aktivitätsvorhersage und Docking-Studien der Bindungsmechanismen von Levofloxacin-Strukturderivaten an aktive Rezeptorstellen bakterieller Typ-IIA-Topoisomerasen, Scientia Pharmaceutica (2023). DOI: 10.3390/scipharm92010001
Bereitgestellt vom wissenschaftlichen Projekt Lomonosov