Die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen krankheitserregende Bakterien, Parasiten, Pilze und Viren gewinnt an Bedeutung, da etablierte Antiinfektiva aufgrund von Resistenzentwicklungen zunehmend wirkungslos werden. Am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) hat ein Team um Prof. Rolf Müller einen antimikrobiellen Naturstoff, der sowohl gegen Infektionen mit dem im Krankenhaus erworbenen MRSA-Erreger als auch gegen den Malaria-Erreger wirksam ist, für die präklinische Forschung und mögliche zukünftige Anwendung optimiert in Menschen. Ihre Ergebnisse haben die Forscher in der Fachzeitschrift veröffentlicht Internationale Ausgabe der Angewandten Chemie.
Weltweit werden immer mehr Fälle von antibiotikaresistenten bakteriellen Krankheitserregern gemeldet. Damit auch in Zukunft wirksame Antibiotika zur Verfügung stehen, ist es dringend notwendig, antimikrobielle Verbindungen mit neuartigen Strukturen und Wirkmechanismen für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Infektionskrankheiten zu entdecken. Eine der wichtigsten Quellen für solche neuartigen Wirkstoffgerüste sind aus Mikroorganismen gewonnene Naturstoffe. Diese oft hochwirksamen Substanzen werden von Bakterien oder Pilzen produziert, um sich in ihrer natürlichen Umgebung (z. B. dem Boden) einen Vorteil gegenüber konkurrierenden Mikroben zu verschaffen. Bevor diese Moleküle jedoch gegen krankheitserregende Bakterien beim Menschen eingesetzt werden können, müssen sie für diese Anwendung in meist langwierigen Prozessen optimiert werden, um eine ausreichende Wirksamkeit zu gewährleisten und Nebenwirkungen möglichst auszuschließen. Dieser Aufgabe hat sich das Team um Rolf Müller am HIPS für die Naturstoffklasse der Chlorotonile gestellt. HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Kooperation mit der Universität des Saarlandes.
Chlorotonile wurden erstmals 2007 aus dem Bodenbakterium Sorangium cellulosum beschrieben. Neben der hohen Wirksamkeit gegen den Malariaerreger Plasmodium falciparum zeigen Chlorotonile auch eine sehr gute Wirkung gegen grampositive Bakterien wie den im Krankenhaus erworbenen Erreger Staphylococcus aureus – auch bekannt als MRSA. Trotz der vielversprechenden antimikrobiellen Aktivität von Chlorotonilen galt ihr Einsatz in der Klinik bis vor kurzem als unwahrscheinlich, da die bekannten Derivate nicht sehr stabil und schlecht löslich waren. Das Forschungsteam um Rolf Müller hat sich daher zur Aufgabe gemacht, diese Eigenschaften der Naturstoffklasse gezielt zu verbessern, um die potenten Chlorotonile für eine frühe präklinische Entwicklung zugänglich zu machen.
Obwohl Chlorotonil durch chemische Synthese hergestellt werden kann, ist die Herstellung des Naturstoffs auf diesem Weg sehr zeit- und kostenintensiv, und die Ausbeuten sind gering. Das Team um Rolf Müller fand heraus, dass der Naturstoff von seinem natürlichen Produzenten S. cellulosum in großem Maßstab durch Fermentation hergestellt werden kann. Die so isolierten Moleküle nutzen die Wissenschaftler als Ausgangspunkt für die Herstellung neuer Derivate, die in der Natur nicht vorkommen. Bei der sogenannten Semisynthese wurden die Molekülteile, die für die zu optimierenden Eigenschaften wie Löslichkeit und Stabilität verantwortlich sind, gezielt modifiziert. Dr. Walter Hofer, Erstautor der Studie, sagt: „Naturstoffe sind sehr komplexe Moleküle und schon kleine Modifikationen können eine große Wirkung haben.“ Bei der Optimierung durch Semisynthese besteht die Schwierigkeit darin, den Stoff so zu modifizieren, dass die negativen Eigenschaften verschwinden werden eliminiert, aber die hohe Wirksamkeit bleibt erhalten.“
Nach der erfolgreichen Synthese von 25 Chlorotonil-Derivaten und umfangreichen In-vitro-Studien konnten die Wissenschaftler ein Molekül mit sehr guter Löslichkeit identifizieren, das neben einer guten Aktivität gegen P. falciparum auch eine hohe Aktivität gegen eine Reihe multiresistenter Bakterien aufwies . Um nachzuweisen, dass das neu entwickelte Molekül auch in lebenden Organismen stabil und aktiv ist, wurde der Wirkstoffkandidat in einem Maus-Infektionsmodell mit S. aureus getestet. Hier reduzierte die Verabreichung des verbesserten Chlorotonil-Derivats tatsächlich die Bakterienlast der infizierten Tiere im Vergleich zum ursprünglichen Derivat um das Zehntausendfache. Jennifer Herrmann, Leiterin Biologie in der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am HIPS, sagt: „Die gute Wirksamkeit im Mausmodell stimmt uns zuversichtlich, dass die neuen Moleküle auch für die Anwendung beim Menschen geeignet sein könnten. Allerdings, um das Risiko von Unerwartetem zu minimieren Nebenwirkungen auftreten, müssen vorher weitere Parameter abgeklärt werden.“
Ein weiterer Vorteil der neu entwickelten Derivate: In ersten Versuchen zur Resistenzentwicklung gegen den neuen Wirkstoff konnten die HIPS-Forscher keine Resistenzbildung beobachten. Das macht dem gesamten Team Hoffnung, dass der Wirkstoff länger eingesetzt werden kann, bevor resistente Erreger im klinischen Umfeld auftreten. „Die Entwicklung von Resistenzen ist meist keine Frage des Ob, sondern des Wann. Wenn wir dafür sorgen können, dass dieser Prozess langsamer abläuft, wird uns das wertvolle Zeit im Kampf gegen Infektionskrankheiten verschaffen und möglicherweise helfen, Leben zu retten.“ “ sagt Rolf Müller, Geschäftsführer des HIPS und Leiter der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am HIPS.
Folgestudien werden sich darauf konzentrieren, das pharmazeutische Potenzial dieser einzigartigen Klasse von Naturstoffen zu erforschen und sie für den Einsatz am Menschen weiter zu optimieren. Aktuelle wissenschaftliche Fragestellungen befassen sich insbesondere mit möglichen Darreichungsformen des Wirkstoffs und damit, wie der Stoff in infizierte Gewebe transportiert werden kann. Übergeordnetes Ziel ist die Entwicklung eines Antibiotikums, das zur Behandlung schwerer Infektionskrankheiten eingesetzt werden kann, für die es für Patienten kaum oder gar keine Therapiemöglichkeiten mehr gibt.
Walter Hofer et al, Regio‐ und stereoselektive Epoxidation und saure Epoxidöffnung von antibakteriellen und antiplasmodialen Chlorotonilen liefern hochpotente Derivate, Internationale Ausgabe der Angewandten Chemie (2022). DOI: 10.1002/ange.202202816
Bereitgestellt vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung