Ein neuartiges Krebstherapeutikum, das Antikörperfragmente mit molekular hergestellten Nanopartikeln kombiniert, hat Magenkrebs bei behandelten Mäusen dauerhaft ausgerottet, wie ein multiinstitutionelles Forscherteam herausfand.
Die Ergebnisse des „Hit and Run“-Drogenabgabesystems, veröffentlicht in der März-Ausgabe von Fortgeschrittene Therapeutikawaren der Höhepunkt einer mehr als fünfjährigen Zusammenarbeit zwischen Cornell, dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) und dem biopharmazeutischen Unternehmen AstraZeneca.
„Ich habe schon früher schöne Ergebnisse gesehen, aber ich habe noch nie etwas gesehen, das einen solchen Tumor ausrottet“, sagte die Co-Hauptautorin der Studie, Dr. Michelle Bradbury, MSKCC-Direktorin für intraoperative Bildgebung und Professorin für Radiologie an der Weill Cornell Medicine.
Die anderen Co-Lead-Autoren sind Ulrich Wiesner, Spencer T. Olin-Professor am Department of Materials Science and Engineering, Cornell Engineering; und J. Anand Subramony, zum Zeitpunkt der Studie Vice President of Protein Engineering Research and Development bei AstraZeneca.
Gezielte Krebsbehandlungen wie Antikörper- und Nanopartikeltherapien wurden aufgrund der Einschränkungen jeder Therapie nur begrenzt klinisch eingesetzt, aber das neue Therapeutikum – eine Weiterentwicklung dessen, was die Forscher Cornell-Prime-Punkte oder C-Punkte nennen – kombiniert die besten Eigenschaften beider in einem ultrakleinen , kraftvoll wirksames System.
Da Siliziumdioxid-Nanopartikel nur 6 Nanometer groß sind, sind C‘-Punkte klein genug, um Tumore zu durchdringen und Organe sicher zu passieren, sobald sie in den Körper injiziert wurden. Wiesner hat sie vor mehr als 15 Jahren entwickelt und in Zusammenarbeit mit Bradbury 2018 eine Studie veröffentlicht, in der ein Antikörperfragment-Nanopartikel-Hybrid als besonders effektiv bei der Tumorsuche nachgewiesen wurde.
Diese Zusammenarbeit mit AstraZeneca leitete die Suche nach einer neuen, molekular entwickelten therapeutischen Version dieses Immunkonjugats ein.
AstraZeneca „site-engineered“ Fragmente von Antikörpern, damit sie effektiv an die C‘-Punkte binden und auf HER2-Proteine abzielen, die mit Magenkrebs assoziiert sind. Das Team optimierte die Fragmentkonjugation an die C‘-Punktoberfläche zusammen mit spezialisierten Inhibitor-Medikamenten, die von AstraZeneca entwickelt wurden. Dadurch konnten die Nanopartikel etwa fünfmal mehr Medikamente transportieren als die meisten Antikörper.
Das Endprodukt war eine Version von C‘-Punkten, bewaffnet mit krebsspezifischen Antikörperfragmenten und einer großen Wirkstoff-Payload, alles verpackt in einer Sub-7-Nanometer-Medikamenten-Immun-Konjugattherapie – eine Premiere ihrer Art in dieser Größenklasse. laut den Forschern.
„Wir bezeichnen die Wirkungsweise als ‚Hit and Run'“, sagte Wiesner, „weil die C‘-Punkte entweder auf die Mikroumgebung des Tumors abzielen und die Tumorzellen töten oder durch ihre renale Clearance sicher aus dem Körper entfernt werden geringe Größe, wodurch die Akkumulation außerhalb des Zielbereichs und die damit verbundenen Nebenwirkungen und Toxizität minimiert werden.“
Mäuse mit Magenkrebs erhielten drei Dosen des Therapeutikums. Die Behandlung beseitigte nicht nur die Krankheit bei jeder Maus, sondern es gab auch keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten des Tumors nach fast 200 Tagen.
„Normalerweise müsste man die Behandlung mit anderen Therapien koppeln, um solche langfristigen Ergebnisse zu sehen“, sagte Bradbury. „Es zeigte sich, dass sich die sehr detaillierte, sorgfältige Arbeit dieses Teams – die Jahre, die für die Stöchiometrie und die oberflächenchemischen Entwicklungen aufgewendet wurden – ausgezahlt hat.“
Bradbury unterstrich die Vielseitigkeit der C’dots-Plattform und sagte, sie stelle sich vor, dass sie nicht als Ersatz für Antikörperbehandlungen verwendet wird, sondern als ergänzendes Instrument, das an verschiedene Krebsarten und andere spezifische Bedürfnisse von Patienten angepasst werden kann.
„‚C‘-Punkte sind bei der Behandlung von Krebs ungewöhnlich wirksam und sicher geworden. Sie löschten den Tumor vollständig aus, sogar auf zellulärer Ebene“, sagte Wiesner. „Das hatten wir uns letztendlich erhofft und es unterstützt unsere frühere Entscheidung, auf therapeutische C‘-Punkt-Anwendungen zu setzen.“
Wiesner und Bradbury sagten, dass die Forschung hinter dem neuen C‘-Punkt-Therapeutikum von Elucida Oncology fortgesetzt wird, einem Startup-Unternehmen, das sie gegründet haben, um die Technologie auf den Markt zu bringen. Sie sagten, dass Elucida zwar keine Antikörperfragmente in ihrer aktuellen klinischen Studie mit C‘-Punkten verwendet, die Arbeit ihnen jedoch dabei helfen wird, neue Konjugate zu entwickeln, die solche Fragmente möglicherweise in zukünftigen Studien verwenden können.
Mehr Informationen:
Li Zhang et al., Konstruierte Wirkstoff-Immunkonjugate aus ultrakleinen Nanopartikeln mit „Hit and Run“-Tumortransport zur Ausrottung von Magenkrebs, Fortgeschrittene Therapeutika (2022). DOI: 10.1002/adtp.202200209