Struktur eines neuartigen Antithrombose-Medikamentenziels aufgeklärt

Phosphatidylinositol-3-Kinase, kurz PI3K, ist eine Familie von Lipidkinasen, die im menschlichen Körper eine Schlüsselrolle spielen und Funktionen wie Zellteilung, Stoffwechsel und Zellwachstum übernehmen.

Während PI3Kα der Klasse I gut erforscht und ein wichtiger Angriffspunkt für Krebsmedikamente ist, ist wenig über Klasse II dieser Lipidkinase-Familie bekannt. Nun konnten Forscher des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) seine Struktur und Funktion aufklären. Die Ergebnisse ebnen den Weg für die Entwicklung neuartiger Antithrombotika. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass die Hemmung von Klasse II PI3KC2α in der Lage ist, die Tumorangiogenese zu stoppen. Die Studie ist jetzt in erschienen Natur Struktur- und Molekularbiologie. Eine zweite Veröffentlichung in Wissenschaft liefert einen weiteren wichtigen Hinweis.

Lipidkinasen gehören zu den vielversprechenden Zielen neuer Medikamentenklassen, hauptsächlich aufgrund von PI3Kα der Klasse I, das eine entscheidende Rolle bei der Karzinogenese und Metastasierung spielt. Dieses Enzym ist bei 30-40 % aller Tumoren überaktiv, was zu einem unkontrollierten Zellwachstum führt. Aus diesem Grund ist diese gut erforschte Lipidkinase in den letzten zwei Jahrzehnten zu einem Hauptziel für die Entwicklung von Krebsmedikamenten geworden.

Im Gegensatz dazu ist über sein Schwesterenzym, Klasse II PI3Kα, wenig bekannt. Es wird vermutet, dass diese Lipidkinase ebenfalls mit zahlreichen biomedizinischen Prozessen wie der Blutplättchenaggregation oder der Neubildung von Blutgefäßen, der so genannten Angiogenese, in Zusammenhang steht. Bevor jedoch ihre Fehlfunktion besser verstanden und medikamentös behandelt werden kann, ist es wichtig, genau zu wissen, wie diese Kinase aussieht und wie sie funktioniert.

Genau das ist Forschern des FMP nun gelungen. Mittels einer Kombination aus Röntgen-Proteinkristallographie und Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) ist es der Arbeitsgruppe von Professor Volker Haucke erstmals gelungen, die Struktur des Klasse-II-PI3Kα (PI3KC2α) aufzuklären und den Aktivierungsmechanismus des Enzyms zu beschreiben Zeit. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für völlig neuartige Therapieansätze.

Die Hemmung der Kinaseaktivität könnte zahlreichen Patienten helfen

„Die Hemmung der Kinase-Aktivität spielt vermutlich bei vielen Anwendungen in der Biomedizin eine Rolle, etwa beim Tumorwachstum und der Angiogenese“, erklärt Volker Haucke. „Es ist wahrscheinlich auch wichtig für die Hemmung der Thrombozytenaggregation.“

Es ist zum Beispiel bekannt, dass die Kinase erforderlich ist, damit Blutplättchen einen Thrombus bilden. Interessant ist, dass die Funktion der Kinase PI3KC2α flussabhängig, also blutdruckabhängig ist. Würde nun ein Medikament zur Hemmung der Kinase eingesetzt, würde die Thrombozytenaggregation vor allem bei einem Anstieg des Blutdrucks gestoppt. Die meisten Antikoagulanzien, die Patienten derzeit zur Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall verschrieben werden, sind jedoch auch bei normalen Blutdruckwerten wirksam, was fatale Nebenwirkungen wie Gehirnblutungen haben kann. Die FMP-Forscher vermuten, dass PI3KC2α-Kinase-Inhibitoren ein deutlich besseres pharmakologisches und biomedizinisches Profil aufweisen als bestehende Thrombozytenaggregationshemmer.

Erste Versuche mit potenziellen Wirkstoffkandidaten haben bereits gezeigt, dass eine Hemmung der Kinase prinzipiell möglich ist. Die Entschlüsselung der Struktur und des Aktivierungsmechanismus war der Schlüssel dazu.

Voraussetzungen für neue Medikamente geschaffen

Tatsächlich haben die Forscher die Struktur der Bindungstasche der Kinase entdeckt, die das Lipid und Adenosintriphosphat (ATP) als „Zellwährung“ bindet und so die Übertragung einer Phosphatgruppe auf das Lipid ermöglicht. Die Wissenschaftler wissen nun auch, welche „molekulare Gymnastik“ die Kinase durchlaufen muss, um genau an der richtigen Stelle in der Zelle aktiviert zu werden.

„Diese Informationen sind entscheidend für die Entwicklung eines spezifischen Inhibitors, der nur PI3KC2a blockiert, aber kein anderes verwandtes Enzym“, sagte Wen-Ting Lo, der Erstautor der Studie. Das Team um Volker Haucke und Wen-Ting Lo arbeitet bereits gemeinsam mit anderen Wissenschaftlern des Instituts daran, spezifische Hemmstoffe zu finden, die die ATP-Bindungstasche des Enzyms besetzen und so die enzymatische Reaktion verhindern.

Kinase, die am letzten Schritt der Zellteilung beteiligt ist

Aber das ist noch nicht alles, was FMP-Forscher über PI3KC2a herausgefunden haben. Gemeinsam mit der Forschungsgruppe von Emilio Hirsch an der Universität Turin konnten die Forscher zeigen, dass die Kinase auch am letzten Schritt der Zellteilung, der sogenannten Zytokinese, beteiligt ist.

Patienten, denen die Kinase aufgrund von Mutationen fehlt, waren der Ausgangspunkt der in veröffentlichten Studie Wissenschaft. Neben verschiedenen Organdefekten leiden diese Personen unter einer Linsentrübung, die als Grauer Star bekannt ist. Anhand von Versuchen an Mäusen und Zebrafischen konnte das Forscherteam zeigen, wie der Funktionsverlust des Enzyms zu grauem Star führt.

Das Erbgut wird vervielfältigt und anschließend bei der Zellteilung auf die beiden Tochterzellen verteilt. Die Membranabszision trennt schließlich die Tochterzellen. Ohne die Kinase bleibt dieser letzte Schnitt jedoch aus, weil ein entscheidendes Lipid fehlt, das nur von PI3KC2a produziert werden kann. Dadurch leiden die Linsenepithelzellen unter einer gestörten Zytokinese, was erklärt, warum diese Patienten Katarakte entwickeln. Der Befund hat noch weitere Implikationen: Mit der Erkenntnis, dass die Kinase ein wesentlicher Bestandteil der Zytokinese, also der Trennung von Tochterzellen, ist, könnte dieser Mechanismus auch für Tumore, die auf kontinuierliche Zellteilung angewiesen sind, von großer Bedeutung sein. Folglich würden PI3KC2a-Inhibitoren potenziell auch neue Perspektiven in der Krebstherapie eröffnen.