Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der University of California, Irvine und der University of California, San Diego, enthüllt einen neuen rechnergestützten Ansatz zur Identifizierung kleiner Moleküle, die Aspekte der Tumorunterdrückungsfunktion von Wildtyp-p53 für mutiertes p53 wiederherstellen können. die bei vielen menschlichen Krebsarten eine wichtige Rolle spielen. Dieser Ansatz war sowohl in vitro als auch in vivo erfolgreich. Diese Strategie kann die chemische Diversität von p53-Korrekturmolekülen für die klinische Entwicklung erhöhen.
Der Tumorsuppressor p53 ist einer der stärksten Mechanismen, die Organismen nutzen, um sich vor Krebs zu schützen. Elefanten haben mehrere Kopien des p53-Gens und bekommen selten Krebs. Menschen haben nur eine Kopie und es ist das am stärksten mutierte Gen, das bei menschlichem Krebs gefunden wird. Verschiedene therapeutische Ansätze werden aktiv verfolgt, um auf diesen Signalweg abzuzielen.
„Interessanterweise handelt es sich bei einem großen Teil der p53-Veränderungen um Missense-Mutationen, bei denen der genetische Code des p53 so verändert wird, dass eine andere Aminosäure entsteht als normalerweise“, erklärte Peter Kaiser, Ph.D., Professor und Vorsitzender von die Abteilung für biologische Chemie an der UCI School of Medicine. „Dies führt zu einer Fülle von mutierten p53-Proteinspiegeln in Tumoren, die im Prinzip für einen Korrektor-Medikamentenansatz zugänglich sind.“
Veröffentlicht in Zellchemische Biologieidentifizierte die Studie kleine arzneimittelähnliche Verbindungen, die durch eine genau definierte Wirkungsweise wirken; erfordern keine kovalente Bindung, Induktion eines Redox-Ungleichgewichts oder Metallbindung; und haben selektive Anti-Krebs-Aktivitäten auf Tumoren mit p53-Missense-Mutationen. Diese Forschung bietet einen Rahmen für die Entdeckung von p53-Reaktivierungsverbindungen, die dazu beitragen können, die chemische Vielfalt zu erhöhen und die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern, die für die Übertragung der pharmazeutischen p53-Mutantenreaktivierung in die Klinik erforderlich sind.
„Diese Studie demonstriert erfolgreich die Machbarkeit und Wirksamkeit der pharmazeutischen Reaktivierung von mutiertem p53“, sagte Kaiser. „Diese Ergebnisse sind angesichts der großen Zahl von Krebspatienten mit p53-Mutationen, die von solchen Medikamenten profitieren könnten, ermutigend.“
Diese Studie umfasste die Anwendung eines Ensemble-basierten virtuellen Screening-Ansatzes, der im Labor von Rommie Amaro, Professorin und Stiftungsprofessorin am Department of Chemistry and Biochemistry an der UC San Diego, entwickelt wurde und das Potenzial hat, Verbindungen mit erhöhtem Krebstötungspotenzial zu identifizieren und mit einem breiten Aktivitätsspektrum über eine Reihe von p53-Mutanten hinweg. Die Forscher zeigten, dass ihre Verbindungen mutiertes p53 binden und die Konformation von mutiertem p53 in Wildtyp-ähnliche Strukturen ändern. Dies stellt die p53-DNA-Bindungsaktivität wieder her, um die p53-Transkriptionsantwort zu aktivieren, was wiederum die Tumorprogression in Mausmodellen selektiv für Tumore mit einer p53-Mißense-Mutation verhindert.
Es bleiben Herausforderungen, genaue Mechanismen zu definieren und hochaktive Korrektor-Medikamente für mutiertes p53 zu entwickeln, und zukünftige Experimente sind erforderlich, um die pharmakologischen Eigenschaften zu optimieren, um Fortschritte in Richtung klinischer Therapeutika zu erzielen.
Geetha Durairaj et al, Entdeckung von Verbindungen, die p53-Mutanten in vitro und in vivo reaktivieren, Zellchemische Biologie (2022). DOI: 10.1016/j.chembiol.2022.07.003