Eicosapentaensäure (EPA) ist ein essentieller Nährstoff, der zur Omega-3-Gruppe der mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) gehört. Da der menschliche Körper keine PUFAs synthetisieren kann, sind EPA-haltige Nahrungsergänzungsmittel für normale physiologische Funktionen erforderlich. EPA, das reichlich in natürlichen Quellen wie Fisch, Hanföl und Leinöl vorkommt, ist dafür bekannt, dass es entzündungshemmende, neuroprotektive und kardiovaskuläre Schutzaktivitäten aufweist.
Darüber hinaus haben neuere Studien seine therapeutischen Wirkungen bei der Verringerung des Sterblichkeitsrisikos nach Myokardinfarkt, der Verbesserung der Insulinresistenz, der Senkung der Blutfettwerte und der Hemmung der Blutplättchenaggregation gezeigt. Es wurde auch gezeigt, dass Omega-3-PUFAs Entzündungsreaktionen nach einer COVID-19-Infektion verringern. Trotz des breiten Spektrums seiner therapeutischen Wirkungen bleiben die molekularen Ziele und der zugrunde liegende Mechanismus der Wirkung von EPA schwer fassbar.
Forschungsprofessor Takaaki Miyaji von der Universität Okayama, Japan, und sein Forscherteam haben nun in ihrer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Arbeit ein neues molekulares Ziel von EPA entdeckt Proceedings of the National Academy of Sciences.
Forschungsprofessor Miyaji, der korrespondierende Autor dieses Papiers, erklärt die Gründe für ihre Studie und sagt, dass „herkömmliche molekulare Ziele wie COX-2-Hemmer die entzündungshemmenden und analgetischen Wirkungen von EPA bei entzündlichen Schmerzen, aber nicht bei neuropathischen Schmerzen, erklären können Da EPA jedoch sowohl entzündliche als auch neuropathische Schmerzen signifikant dämpft, besteht eine starke Möglichkeit, dass es ein weiteres wichtiges molekulares Ziel von EPA im Zusammenhang mit Neuropathie gibt.“ Um tiefer einzutauchen, versuchte das Team daher, den Wirkungsmechanismus von EPA bei der Linderung von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen zu verstehen.
Während neurologischer, metabolischer und immunologischer Störungen führt die „purinerge“ chemische Übertragung (eine Form der extrazellulären Signalübertragung, die durch Purinderivate vermittelt wird) zur Bindung von Energieträgern wie Adenosintriphosphat (ATP) an „Purinrezeptoren“, was neuropathische und neuropathische Erkrankungen induziert und verschlimmert entzündliche Schmerzwahrnehmung. Diese Bindung wird durch einen vesikulären Nukleotidtransporter (VNUT) vermittelt, der somit zum Schlüsselmolekül bei der Initiierung der purinergen Signalübertragung wird. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass EPA auf VNUT abzielt, wodurch die purinerge chemische Übertragung blockiert und die Schmerzwahrnehmung reduziert wird.
Forschungsprofessor Miyaji und sein Team testeten diese Hypothese sowohl in-vitro unter Verwendung von vom Menschen stammender VNUT als auch in-vivo unter Verwendung eines VNUT-defizienten Mausmodells.
Sie fanden heraus, dass EPA mit Chlorionen konkurriert, die normalerweise VNUT aktivieren und die VNUT-vermittelte Freisetzung von ATP hemmen. Darüber hinaus beobachteten sie diesen Effekt nur mit EPA und seinen Metaboliten und nicht mit Docosahexaensäure, einer anderen Omega-3-Fettsäure, was darauf hindeutet, dass die Struktur von Omega-3-Fettsäuren mit Seitenketten für die VNUT-Hemmung notwendig ist.
Darüber hinaus induzierten sie neuropathische Schmerzen bei Wildtyp- und VNUT-defizienten Mäusen unter Verwendung von Chemotherapeutika, die in der Krebsbehandlung verwendet werden. Bemerkenswerterweise verstärkte EPA den Schmerz bei Wildtyp-Tieren, aber nicht bei VNUT-defizienten Mäusen, was ihre früheren Erkenntnisse über die hemmende Wirkung von EPA auf VNUT bestätigt. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass die durch neuropathische Schmerzen induzierte Insulinresistenz durch EPA-Behandlung bei Wildtyp-Mäusen, aber nicht bei VNUT-defizienten Mäusen, reduziert wird.
„Wir fanden heraus, dass niedrige Konzentrationen von EPA die Freisetzung von ATP aus Neuronen vollständig und reversibel hemmten, ohne die Freisetzung anderer Neurotransmitter zu hemmen. Im Vergleich zu anderen Medikamenten zeigte EPA eine höhere analgetische Wirkung und weniger Nebenwirkungen“, erklärt Forschungsprofessor Miyaji.
Abgesehen von neuropathischen Schmerzen und der damit verbundenen Insulinresistenz können die analgetischen Wirkungen von EPA weiter auf chronische Schmerzen ausgedehnt werden, die mit mehreren anderen Erkrankungen wie Chemotherapie, Diabetes, Rheuma, Gicht, Ischiasnervenligatur und Entzündungen verbunden sind. Darüber hinaus ist die purinerge chemische Übertragung auch mit einer Vielzahl von Zuständen verbunden, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und Depression, für die EPA als therapeutische Strategie untersucht werden kann.
Darüber hinaus können Opioide und andere schmerzlindernde Medikamente langfristige Nebenwirkungen haben und zu Abhängigkeiten führen. In Ermangelung optimaler medikamentöser Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen führen chronische Schmerzen zu einer verminderten Lebensqualität und erhöhen die wirtschaftliche Belastung durch die Behandlung. Mit dieser Entdeckung können „nährstoffbasiertes EPA“ und seine Metaboliten bei der Behandlung chronischer Schmerzen indiziert werden, während gleichzeitig potenzielle Nebenwirkungen in Schach gehalten werden.
Forschungsprofessor Miyaji erläutert die langfristigen Auswirkungen ihrer Forschung und fügt hinzu, dass ihre „Ergebnisse dazu beitragen können, neuartige nährstoffbasierte Behandlungs- und Präventionsstrategien zu entwickeln, indem sie auf die purinerge chemische Übertragung für entzündliche, neurologische und Stoffwechselerkrankungen abzielen, ohne die nachteiligen Nebenwirkungen von herkömmliche schmerzlindernde Medikamente.“
Yuri Kato et al, Vesikulärer Nukleotidtransporter ist ein molekulares Ziel von Eicosapentaensäure für die Behandlung von neuropathischen und entzündlichen Schmerzen, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2122158119