Arbeiten, um neue Behandlungen für Tuberkulose zu entdecken

Mycobacterium tuberculosis, der Erreger der Tuberkulose, bleibt weltweit die Hauptursache für Infektionskrankheiten und betrifft etwa ein Viertel der Weltbevölkerung. Die Behandlung von Infektionen ist aufgrund des Auftretens arzneimittelresistenter Stämme problematisch; Die Professorin Helen Zgurskaya von der University of Oklahoma, eine Expertin für Antibiotikaresistenz, leitet jedoch die Forschung zu neuen potenziellen therapeutischen Behandlungen für die Krankheit.

Zgurskaya, George Lynn Cross Research Professor am Department of Chemistry and Biochemistry am Dodge Family College of Arts and Sciences, ist korrespondierende Autorin des veröffentlichten Artikels „Proton transfer activity of the reconstituted MmpL3 is modulated bysubstrat mimics and inhibitors“. in Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Dies ist eine der gruseligsten Infektionskrankheiten, von der weltweit Milliarden von Menschen betroffen sind“, sagte Zgurskaya. „Wie viele andere bakterielle Infektionen wird es immer resistenter gegen Antibiotika. Derzeit erfordert die Behandlung eine Kombination von Antibiotika, die von den Patienten sechs Monate lang eingenommen werden, aber stellen Sie sich jetzt vor, dass die Krankheit nicht auf die Behandlung anspricht. Wir haben keine therapeutischen Möglichkeiten mehr.“ für diese Infektion, und wir brauchen neue Medikamente. Das von uns veröffentlichte Papier konzentriert sich darauf, zu verstehen, wie kürzlich entdeckte neue Hemmstoffe den Erreger abtöten.“

Das Forscherteam, zu dem Casey Stevens, Ph.D., Postdoktorandin Svitlana Babii und wissenschaftlicher Assistenzprofessor Jitender Mehla gehörten, untersuchte den MmpL3-Transporter und seine Analoga, die für die Physiologie von Mycobacterium tuberculosis und die Entdeckung von antimykobakteriellen Arzneimitteln wichtig sind. Diese Transporter sind entscheidend für den Aufbau der bakteriellen Außenmembran, die für das Bakterienwachstum und die Resistenz gegen Antibiotika benötigt wird. In dieser Studie haben die Forscher MmpL3 und seine Analoga erfolgreich gereinigt und in künstliche Membranen rekonstituiert. Sie erzeugten auch eine Reihe von Substratmimetika und Inhibitoren, die für diese Transporter spezifisch sind, und analysierten ihre Aktivitäten und Eigenschaften.

Die Forscher fanden heraus, dass alle rekonstituierten Proteine ​​die Translokation von Protonen durch Membranen erleichtern, aber die untersuchten MmpL3-Analoga unterscheiden sich dramatisch in ihrer Reaktion auf den pH-Wert und ihren Wechselwirkungen mit Substratmimetika und Indol-2-Carboxamid-Inhibitoren. Ihre Ergebnisse legen ferner nahe, dass einige Inhibitoren die Transportaktivität von MmpL3 und seinen Analoga durch Hemmung der Protonentranslokation aufheben.

Die Studie liefert eine biochemische Grundlage für das Verständnis des Mechanismus dieser Transporter und ihrer Hemmung durch niedermolekulare Verbindungen, die die Entwicklung neuartiger wirksamer Antibiotika erleichtern werden.

Zgurskaya erwartet, dass der nächste Schritt darin bestehen würde, die Methoden und Techniken zu verwenden, die das Team entwickelt hat, um andere Inhibitoren zu analysieren, um diejenigen zu identifizieren, die am effektivsten sind, die dann hoffentlich in klinische Studien gehen werden.

Für diese Forschung arbeitete das OU-Team mit Wissenschaftlern der Colorado State University, der Creighton University und des Georgia Institute of Technology zusammen.