Ingenieure entwickeln neues Werkzeug, das personalisiertere Zelltherapien ermöglichen wird

Ein Team der University of Minnesota Twin Cities hat zum ersten Mal ein neues Tool entwickelt, um die Rate einer bestimmten Art der DNA-Bearbeitung, die als „ortsspezifische Rekombination“ bezeichnet wird, vorherzusagen und anzupassen. Die Forschung ebnet den Weg für personalisiertere, effizientere Gen- und Zelltherapien für Krankheiten wie Diabetes und Krebs.

Die Studie ist erschienen in Naturkommunikation.

Der Prozess der ortsspezifischen Rekombination umfasst die Verwendung von Enzymen, die spezifische DNA-Sequenzen in lebenden Zellen erkennen und modifizieren. Es hat wichtige Anwendungen für die Behandlung unzähliger Krankheiten mit Zelltherapien.

Bei der Immuntherapie beispielsweise werden einem Patienten Immunzellen entnommen und diese genetisch verändert, um eine Krankheit wie Krebs zu bekämpfen. Bei diesen Anwendungen ist es wichtig, den Zeitpunkt der Genexpression genau zu steuern, um die Wirkung der Behandlung zu maximieren und gleichzeitig Nebenwirkungen im Körper zu minimieren.

Ingenieure der University of Minnesota haben eine Methode entwickelt, die Hochdurchsatzexperimente mit einem maschinellen Lernmodell kombiniert, um den standortspezifischen Rekombinationsprozess effizienter und vorhersehbarer zu machen. Das Modell ermöglicht es den Forschern, die Geschwindigkeit zu programmieren, mit der die DNA bearbeitet wird. Das bedeutet, dass sie die Geschwindigkeit steuern können, mit der eine therapeutische Zelle auf ihre Umgebung reagiert, und dadurch steuern, wie schnell oder langsam sie ein Medikament oder therapeutisches Protein produziert.

„Unseres Wissens nach ist dies das erste Beispiel für die Verwendung eines Modells zur Vorhersage, wie die Modifikation einer DNA-Sequenz die Rate der ortsspezifischen Rekombination steuern kann“, sagte Casim Sarkar, Seniorautor des Papiers und außerordentlicher Professor an der University of Minnesota Twin Cities Department of Biomedical Engineering. „Indem wir technische Prinzipien auf dieses Problem anwenden, können wir die Geschwindigkeit einstellen, mit der die DNA-Bearbeitung erfolgt, und diese Form der Kontrolle nutzen, um therapeutische zelluläre Reaktionen maßzuschneidern. Unsere Studie identifizierte auch neue DNA-Sequenzen, die viel effizienter rekombiniert werden als die in der Natur vorkommenden , was die Reaktionszeiten der Zellen beschleunigen kann.“

Sarkar und sein Team entwickelten zunächst eine experimentelle Methode zur Berechnung der Rate der ortsspezifischen Rekombination und verwendeten diese Informationen dann, um einen maschinellen Lernalgorithmus zu trainieren. Letztendlich ermöglicht dies den Forschern, einfach eine DNA-Sequenz einzugeben, und das Modell sagt die Rate voraus, mit der diese DNA-Sequenz neu kombiniert wird.

Sie fanden auch heraus, dass sie mithilfe von Modellen die gleichzeitige Produktion mehrerer Proteine ​​innerhalb einer Zelle vorhersagen und kontrollieren konnten. Dies könnte verwendet werden, um Stammzellen zu programmieren, um neue Gewebe oder Organe für Anwendungen in der regenerativen Medizin zu produzieren, oder um therapeutische Zellen mit der Fähigkeit auszustatten, mehrere Medikamente in vordefinierten Anteilen zu produzieren.

„Verschiedene Patienten benötigen möglicherweise unterschiedliche Dosen oder eine schnellere oder langsamere Zellreaktion – nicht alle sind gleich“, erklärte Sarkar. „Durch den Aufbau genetischer Schaltkreise in Zellen, die mehrere DNA-Sequenzen mit unterschiedlichen und definierten Rekombinationsraten verwenden, können wir jetzt Dinge erreichen, die zuvor schwierig zu erreichen waren, wie z. B. das Programmierverhältnis der Proteinproduktion in therapeutischen Zellen. Unser rationaler Ansatz ermöglicht eine personalisierte Behandlung für den Patienten .“