Wie sich ein Protein freisetzt, um tödlichen Krebs zu verursachen

Bessere Behandlungen für einige der tödlichsten Formen von Krebs könnten aufgrund einer von der University of California, Irvine, geleiteten Entdeckung, wie ein bestimmtes Protein in Tumorzellen aktiviert wird, näher kommen. Die Entdeckung, angeführt von Forschern der School of Biological Sciences, könnte schließlich zu möglichen Therapien für das besonders gefährliche Melanom und Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse sowie für die häufigste Art von Hirntumoren im Kindesalter und Hautkrebs bei Erwachsenen führen. Ein Papier, das das Projekt beschreibt, erscheint in Life-Science-Allianz.

Die Entdeckung betrifft das GLI1-Protein, das für die Zellentwicklung wichtig ist, aber auch bei verschiedenen Krebsarten aktiviert wurde. GLI1 wird typischerweise durch den Hedgehog-Signalweg, bekannt als HH, aktiviert. Wissenschaftler wissen jedoch seit etwa einem Jahrzehnt, dass Crosstalk (Wechselwirkung) zwischen HH und dem mitogenaktivierten Proteinkinase-Weg eine Rolle bei Krebs spielt.

„In einigen Fällen können Proteine ​​in einem Weg Proteine ​​in einem anderen anschalten“, sagte Hauptautorin A. Jane Bardwell, Projektwissenschaftlerin in der Abteilung für Entwicklungs- und Zellbiologie der UCI. „Es ist ein komplexes System. Wir wollten den molekularen Mechanismus verstehen, der dazu führt, dass GLI1 durch Proteine ​​im MAPK-Weg aktiviert wird.“

GLI1 bindet normalerweise fest an ein Protein namens SUFU. Dieses Protein unterdrückt GLI1 und verhindert, dass es in Zellkerne eindringt und Gene aktiviert. Die Wissenschaftler untersuchten sieben Stellen des GLI1-Proteins, die phosphoryliert oder auf die eine Phosphatgruppe übertragen werden könnte.

„Wir haben drei identifiziert, die phosphoryliert werden können und an der Schwächung der Bindung zwischen GLI1 und SUFU beteiligt sind“, sagte Lee Bardwell, Professor für Entwicklungs- und Zellbiologie, dessen Labor das Projekt leitete. „Dieser Prozess aktiviert GLI1 und ermöglicht es ihm, in den Zellkern einzudringen, wo es unkontrolliertes Wachstum und Krebs verursachen kann.“

Er stellte fest, dass die Phosphorylierung aller drei Stellen zu einem signifikant höheren GLI1-Austritt aus SUFU führt, als wenn nur eine oder sogar zwei von ihnen Phosphatgruppen erhalten.

Die Entdeckung ist ein bedeutender Schritt in Richtung wirksamerer und personalisierter Krebsbehandlungen. „Wenn wir genau verstehen können, was in einem bestimmten Krebs oder bestimmten Tumor vor sich geht, könnte es möglich sein, ein Medikament zu entwickeln, das für einen bestimmten Tumor oder einzelnen Patienten spezifisch ist“, sagte Bardwell. „Es würde uns ermöglichen, diese Krankheiten ohne die Toxizität einer grundlegenden Chemotherapie zu behandeln.“ Darüber hinaus weisen viele Tumore desselben Krebses unterschiedliche Mutationen bei Individuen auf. Schließlich kann es möglich sein, Tumore zu screenen, um für jeden den besten Ansatz zu entwickeln.

Die Forschung wurde in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Mikrobiologie und Molekulargenetik der UCI School of Medicine und der Abteilung für Dermatologie der Stanford University School of Medicine durchgeführt.