Chemiker finden die überraschend einfache Art und Weise, wie Säugetiere ihren Blutkreislauf im Gleichgewicht halten

Wir neigen dazu, uns vorzustellen, dass der menschliche Körper nach einem Sinnes-und-Antwort-Paradigma operiert. Wenn Sie beispielsweise Zucker essen, nimmt die Bauchspeicheldrüse die Aufnahme wahr und reagiert darauf, indem sie das Hormon Insulin freisetzt, um den Glukosespiegel des Körpers in Schach zu halten.

Wissenschaftler haben sich lange gefragt, ob es eine ähnliche Regulierungsstrategie für die Beseitigung anderer Metaboliten wie Aminosäuren oder Citrat gibt, die den Blutspiegel in einem gesunden Bereich hält.

In der aktuellen Ausgabe von Naturstoffwechsel, Joshua Rabinowitz, Professor für Chemie und Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics, berichtet mit seiner Forschungsgruppe, dass ein Großteil des Stoffwechselgleichgewichts bei Tieren überhaupt keiner Sensorik bedarf. Ein als Massenwirkung bekanntes chemisches Prinzip überwacht die Homöostase und beseitigt automatisch viele dieser zirkulierenden Metaboliten, wenn sie im Blutkreislauf auftauchen, ohne dass ein Signalhormon produziert wird.

Massenwirkung bedeutet, dass, wenn die Konzentrationen einzelner zirkulierender Metaboliten ansteigen, die katabole Rate (oder die Abbaurate) parallel ansteigt, wodurch Konzentrationsabweichungen begrenzt werden. Dadurch bleibt die Konzentration der Metaboliten in einem gesunden Bereich.

Zirkulierende Metaboliten versorgen unsere Organe kontinuierlich mit essentiellen Nährstoffen und Bausteinen. Das Verständnis ihrer Regulierung und Kontrolle hat wichtige Implikationen für die Behandlung von Krankheiten. Um den Aminosäurespiegel oder den Kohlenhydratspiegel verantwortungsbewusst zu manipulieren, um beispielsweise das Immunsystem zu stärken oder das Tumorwachstum zu hemmen, müssen wir die Grundregeln verstehen, nach denen diese Spiegel physiologisch gesteuert werden.

Die jüngste Veröffentlichung des Rabinowitz Lab in Naturstoffwechsel„Zirkulierende Metabolit-Homöostase erreicht durch Massenwirkung“, legt die Biologie in der ersten quantitativen Studie an Tieren dar, um die Beziehung der Massenwirkung zur Aufrechterhaltung der Homöostase zu demonstrieren.

Im weiteren Sinne veranschaulicht es, wie die Chemie langjährige biologische Fragen erhellen und sogar lösen kann.

Die Forscher des Projekts kommen aus dem Department of Chemistry, dem Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics, dem Ludwig Institute for Cancer Research Princeton Branch und dem Department of Molecular Biology. Xiaoxuan Li, eine Beraterin von Rabinowitz, die ihren Ph.D. in Molekularbiologie, ist Hauptautor der Veröffentlichung.

„Um es für Laien auszudrücken: Wenn Sie eine Mahlzeit zu sich nehmen und einen Zufluss von Aminosäuren aus Protein oder Acetat aus Essig haben, passt sich Ihr Körper auf natürliche Weise an, um die überschüssigen Mengen aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Dies geschieht einfach über eine chemische Maschinerie, die die Nährstoffe verschwinden lässt im Verhältnis dazu, wie reichlich sie vorhanden sind. Es braucht keine Regulierung oder Wahrnehmung – Sie spüren diese Dinge nie. Sie essen sie und Ihr Körper verbraucht sie “, sagte Rabinowitz.

Für grundlegende Aspekte des Stoffwechsels seien solche Mechanismen offenbar unnötig, sagte er.

„Mit dieser Forschung haben wir keinen Mechanismus im Körper gefunden, um zu sagen: Stoppen Sie die Freisetzung einer bestimmten Aminosäure in den Blutkreislauf, weil Sie zu viel davon haben. Es gibt Teile der Biologie, Teile unseres Körpers, die auf einfache Weise funktionieren Dies ist ein schönes Beispiel dafür“, fügte Rabinowitz hinzu, der auch Direktor der Zweigstelle Ludwig Princeton ist. „Dinge, die einfach sind, sind robust, und das ist wahrscheinlich einer der Gründe, warum nicht viele Menschen an einem Aminosäure-Ungleichgewicht leiden.“

Perturbative Isotopenmarkierung

Das Labor setzte perturbative Isotopen-markierte Metabolit-Infusionen ein, wodurch die Metabolit-Gesamtkonzentrationen in den Versuchsmäusen erheblich erhöht wurden, um die Quantifizierung der Synthese- und Abbauflüsse zu ermöglichen. Die Forscher verabreichten einen sogenannten 13C-Tracer (eine schwere, aber nicht radioaktive Form des Nährstoffs) auf „störende“ Weise – um eine Reaktion anzuregen und anzuregen, die durch Massenspektrometrie untersucht werden konnte.

Wenn eine Metabolitenkonzentration signifikant ansteigt, kann der Körper dem auf zwei Wegen entgegenwirken: durch Reduzierung der körpereigenen Produktion oder durch den Versuch, schneller zu verbrennen.

„Wir haben diese Idee in reichlich zirkulierenden Metaboliten getestet und festgestellt, dass die Verbrauchsflüsse der meisten Metaboliten direkt proportional zur Metabolitenkonzentration sind und für alles außer Glukose die Produktionsflüsse auf einem ähnlichen Niveau bleiben“, sagte Xianfeng Zeng, einer der Mitarbeiter der Zeitung Autoren und ein ehemaliger Doktorand im Rabinowitz Lab. „Das deutet darauf hin, dass der Körper die Homöostase aufrechterhält, indem er den Konsum erhöht, aber nicht, indem er die Produktion reduziert.

„Dies ist eines der wichtigsten und tiefgreifendsten Ergebnisse aus unserem Labor, es erklärt die Biologie auf saubere und quantitative Weise.“

Li betonte die quantitative Fundierung der Arbeit. „Unsere Studie hat dieses Problem wirklich aus einer systemischen Perspektive betrachtet, die nicht auf einen einzelnen Metaboliten/eine Metabolitengruppe beschränkt ist, und die Bedeutung der einfachen, aber wirkungsvollen Regel der Massenwirkung erkannt. Biologie kann kompliziert und mit hoher Varianz schwer zu quantifizieren sein, so wir Ich möchte die Quantifizierung in diesem Artikel hervorheben und den Menschen zeigen, wie eine einfache Gleichung solch komplexe Systeme wie Säugetiere erklären kann.“

Institutionelle Mitarbeiter an der Arbeit sind das Department of Molecular Metabolism in Harvard, das Department of Nutritional Sciences an der Rutgers University und das Department of Biological Chemistry an der University of California, Irvine.