Forscher des Karolinska Institutet und des SciLifeLab in Schweden beschreiben in einer in veröffentlichten Studie Wissenschaft wie sie die Fähigkeit eines Proteins zur Reparatur oxidativer DNA-Schäden verbessert und eine neue Proteinfunktion geschaffen haben. Ihre innovative Technik könnte zu verbesserten Medikamenten für Krankheiten führen, die mit oxidativem Stress einhergehen, wie Krebs, Alzheimer und Lungenerkrankungen, aber die Forscher glauben, dass sie ein noch größeres Potenzial hat.
Die Arzneimittelentwicklung basiert seit langem darauf, spezifische pathogene Proteine zu finden und Behandlungen zu entwickeln, die diese Proteine auf verschiedene Weise blockieren. Viele Krankheiten werden jedoch durch einen Verlust oder eine Abnahme der Proteinfunktion verursacht, die nicht direkt durch den Einsatz von Inhibitoren bekämpft werden können.
In der aktuellen Studie verbesserten Forscher des Karolinska Institutet die Funktion eines Proteins namens OGG1, eines Enzyms, das oxidative DNA-Schäden repariert, die an Alterung und Krankheiten wie Alzheimer, Krebs, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Lungenerkrankungen beteiligt sind.
Für ihre Forschung verwendete die Gruppe eine Methode namens Organokatalyse, ein Werkzeug, das von Benjamin List und David WC MacMillan entwickelt wurde, die 2021 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurden. Das Verfahren basiert auf der Entdeckung, dass kleine organische Moleküle als Katalysatoren dienen und chemische Reaktionen auslösen können, ohne selbst Teil des Endprodukts zu sein.
Die Forscher untersuchten, wie solche Katalysatormoleküle, die zuvor von anderen beschrieben wurden, an OGG1 binden und seine Funktion in Zellen beeinflussen. Eines der Moleküle erwies sich als besonders interessant.
10 mal effektiver
„Wenn wir den Katalysator in das Enzym einbringen, wird das Enzym zehnmal effektiver bei der Reparatur oxidativer DNA-Schäden und kann eine neue Reparaturfunktion übernehmen“, sagt der Erstautor der Studie, Maurice Michel, Assistenzprofessor an der Abteilung für Onkologie-Pathologie, Karolinska Institut.
Der Katalysator ermöglichte es dem Enzym, die DNA auf ungewöhnliche Weise zu schneiden, sodass es nicht mehr sein reguläres Protein APE1 benötigt, um zu funktionieren, sondern ein anderes Protein namens PNKP1.
Die Forscher glauben, dass so verbesserte OGG1-Proteine neue Medikamente für Krankheiten bilden können, an denen oxidative Schäden beteiligt sind. Professor Thomas Helleday von der Abteilung für Onkologie-Pathologie des Karolinska-Instituts und Letztautor der Studie sieht jedoch auch breitere Anwendungen, bei denen das Konzept, einem Protein ein kleines Katalysatormolekül hinzuzufügen, verwendet wird, um auch andere Proteine zu verbessern und zu verändern.
„Wir glauben, dass diese Technologie einen Paradigmenwechsel in der pharmazeutischen Industrie einleiten könnte, bei dem neue Proteinfunktionen generiert werden, anstatt durch Inhibitoren unterdrückt zu werden“, sagt Thomas Helleday. „Aber die Technik ist nicht auf Medikamente beschränkt. Die Anwendungen sind praktisch unbegrenzt.“
Maurice Michel et al., Die Aktivierung von OGG1 durch kleine Moleküle erhöht die oxidative Reparatur von DNA-Schäden, indem sie eine neue Funktion erhält, Wissenschaft (2022). DOI: 10.1126/science.abf8980. www.science.org/doi/10.1126/science.abf8980