Forscher enthüllen molekulare Grundlagen der Antigenprozessierung für das Krebsziel MR1

In einer neuen Studie veröffentlicht in Naturchemische Biologiehaben Forscher am Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) die molekulare Mechanik eines Zelloberflächenmoleküls aufgedeckt, das ein potenzielles Immuntherapieziel darstellt. Unter Verwendung ausgeklügelter Techniken, einschließlich Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie, demonstrierten die Forscher die Bedeutung sogenannter Chaperon-Moleküle bei der Stabilisierung dieses Ziels, das als MHC-I-verwandtes Protein 1 (MR1) bekannt ist.

Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse I (MHC-I) leben auf der Oberfläche fast aller Zellen und präsentieren dem Immunsystem Peptidantigene, sodass Immunzellen erkennen können, wenn ein fremdes Antigen vorhanden ist, z. B. von Bakterien, Viren oder sogar Tumore entwickeln. In einem ähnlichen Prozess präsentiert das MHC-I-verwandte Protein 1 (MR1) auf seiner Oberfläche kleinere Metaboliten zur Überwachung durch MR1-spezifische Immunzellen, nämlich mukosale assoziierte invariante T (MAIT)-Zellen.

MR1 ist bekanntermaßen wichtig für die Erkennung mikrobieller Infektionen, die Identifizierung von Krebszellen im Gegensatz zu gesunden Zellen und die Regulierung von Autoimmunerkrankungen. Jüngste Studien deuten auch darauf hin, dass MR1 ​​ein viel breiteres Spektrum an Molekülen aufweisen kann, einschließlich krebsspezifischer Metaboliten, die als interne Sensoren für Krankheiten dienen könnten. Darüber hinaus variiert MR1 in der menschlichen Population nicht, was es zu einem vielversprechenden potenziellen Ziel für die Immuntherapie macht. Vor dieser Studie war die molekulare Mechanik von MR1 jedoch unbekannt – insbesondere die Rolle von Chaperonmolekülen bei der Erkennung und Stabilisierung von MR1-Molekülen.

Unter Verwendung von In-vitro- und In-Zell-Techniken fanden die Forscher heraus, dass MR1 ​​anders als MHC-I wirkt, insbesondere was die molekulare Beladung und Affinität für die molekularen Chaperone Tapasin und TAPBPR betrifft. Während MHC-1 eine hohe Affinität zu molekularen Chaperonen zeigte, wenn es leer war, aber eine geringe Affinität, wenn es mit präsentierenden Antigenen beladen war, interagierte MR1 auf gleich niedrigem Niveau mit TAPBPR, unabhängig davon, ob es mit Metaboliten beladen war oder nicht. Trotz der kurzen Lebensdauer des Komplexes verwendeten die Forscher NMR, um erfolgreich seine 3D-Struktur in einer physiologisch relevanten, wässrigen Umgebung zu bestimmen. Interessanterweise ermöglichten diese Wechselwirkungen mit geringer Affinität den Chaperonen immer noch, die Beladung und den Austausch von Metabolitenmolekülen direkt auf der MR1-Oberfläche zu katalysieren.

„Unsere Ergebnisse bilden eine Grundlage für die Nutzung molekularer Chaperone zur Stabilisierung von MR1-Molekülen und zur Ermöglichung der Beladung und Präsentation von Antigenen direkt auf der Zelloberfläche“, sagte Nikolaos G. Sgourakis, Ph.D., Associate Professor am Center for Computational and Genomic Medicine am Kinderkrankenhaus von Philadelphia und leitender Autor der Studie. „Zukünftige Forschung sollte Bibliotheken von Metaboliten screenen, um festzustellen, welche eine hohe Affinität zur Bindung an MR1 aufweisen. Die Forscher können dann Wege in Betracht ziehen, die MR1-Oberflächenexpression zu erhöhen, möglicherweise durch die Förderung stabilerer MR1/Chaperon-Wechselwirkungen über mehrere Ansätze, wie z. B. die Verwendung von kleinen Molekülen .“