Wissenschaftler enthüllen die Funktion des Zelltodenzyms Capsase-7

Forscher haben eine Komponente des Zelltodprozesses entlarvt, die eine entscheidende Rolle bei einer besseren Strategie zur Infektionsbekämpfung spielen könnte.

Wissenschaftler der Duke University School of Medicine und der UNC School of Medicine arbeiteten mit Forschern der University of Virginia zusammen, um die Funktion hinter Caspase-7 zu identifizieren, einem Enzym, das Teil des Selbstzerstörungsprogramms einer Zelle ist. Obwohl die Forscher wussten, dass das Enzym an dem Prozess beteiligt ist, war seine genaue Funktion unklar.

Die Ergebnisse werden am 15. Juni in der Zeitschrift veröffentlicht Natur.

Die Forscher fanden heraus, dass Caspase-7 eine Rube-Goldberg-Reihe von Ereignissen auslöst, die es der Zelle ermöglichen, auf geordnete Weise zu sterben, sagte der leitende Autor der Studie, Edward Miao, MD, Ph.D., Professor in den Abteilungen für Immunologie und Molekulargenetik und Mikrobiologie bei Duke und zuvor außerordentlicher Professor in der Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie der UNC.

Ein geordneter Zelltod ist essentiell für die Immunantwort. Ohne das Enzym könnte die sterbende Zelle jedoch heftig explodieren und Kollateralschäden verursachen.

Miao sagte, diese Forschung lege den Grundstein für die Erforschung spannender Möglichkeiten für therapeutische Anwendungen, insbesondere wenn Caspase-7 verstärkt oder blockiert werden kann.

„Es gibt noch so viel, was wir über die grundlegenden Komponenten unserer Zellen verstehen müssen, was sie tun und warum“, sagte Miao. „Wenn wir diesen Bauplan aufdecken können, könnte er zu einer Karte werden, um zu verstehen, wie sich Krankheiten im Körper bewegen, und es Wissenschaftlern ermöglichen, einen genaueren Aktionsplan zu entwickeln. Mit der Entdeckung der Rolle von Caspase-7 in der Zelle sind wir einen Schritt weiter näher an einem vollständigen Schema.“

In der Studie fanden die Forscher heraus, dass Caspase-7 als Zeitgeber für den Zelltod dient. Es aktiviert ein Protein namens saure Sphingomyelinase oder ASM, das einen Zellmembran-Reparaturmechanismus in Gang setzt, der der Zelle wiederum genug Zeit gibt, ihre Angelegenheiten zu regeln, bevor sie stirbt.

Um die Funktion des Caspase-7-Enzyms zu identifizieren, untersuchte das Team verschiedene Infektionsmodelle in genetisch veränderten Mäusen und kultiviertem Darmgewebe. Sie untersuchten die Rolle von Caspase-7 bei zwei Arten des geordneten Zelltods – Extrusion und Apoptose.

Die Rolle von Caspase-7 war im Zusammenhang mit verschiedenen Krankheitserregern unterschiedlich – Salmonellen, Listerien und einem seltenen Krankheitserreger namens Chromobacterium.

Bei Salmonellen durchlaufen Zellen eine geordnete Art des Zelltods, die als Extrusion bezeichnet wird. In diesem Zusammenhang stellten die Forscher fest, dass das Fehlen von Caspase-7 den unnötigen Tod gesunder Zellen verursachte, die der Kollateralschaden von in der Nähe befindlichen infizierten Zellen waren, die sich nicht von ihren Nachbarn lösen oder extrudieren konnten.

Bei Chromobacterium und Listeria durchlaufen sterbende Zellen normalerweise einen Prozess, der als Apoptose oder programmierter Zelltod bezeichnet wird. Das Fehlen von Caspase-7 ermöglichte es den Bakterien, einen Angriff des Immunsystems zu überleben, vermutlich weil ihre infizierte Wirtszelle vor der Explosion eine apoptotische Aufgabe nicht erfüllte.

Wenn Caspase-7 manipuliert werden kann, so Miao, besteht eine mögliche Anwendung darin, die Möglichkeit zu untersuchen, das Enzym als Zünder für den Zelltod einzusetzen, um die Antibiotikaresistenz zu umgehen.

Antibiotika sind ein allgemeiner Standardansatz zur Bekämpfung von Infektionen, aber Krankheitserreger haben Strategien entwickelt, um sich anzupassen und zu widerstehen.

„Antibiotika berücksichtigen nicht, dass jeder Krankheitserreger seine eigene Strategie hat – einige von ihnen leben außerhalb von Zellen, andere leben innerhalb von Zellen. Wenn sich ein Krankheitserreger innerhalb der Zelle befindet“, sagte er, „könnte man Caspase-7 verstärken Ermöglichen Sie der infizierten Zelle, auf die richtige Weise zu sterben. Wenn Sie die Strategie kennen, die der Krankheitserreger anwendet, können Sie dem Immunsystem helfen, indem Sie es in die richtige Richtung lenken.“

„Wenn andererseits ein Erreger außerhalb der Zelle wandert und Zellen unangemessen explodieren, könnten wir vielleicht Caspase-7 verstärken, um sie am Leben zu erhalten und dadurch übermäßigen Schaden zu verhindern“, sagte Miao und merkte an, dass dieser Ansatz sein könnte wirksam gegen Sepsis.

Miao sagte, dass dieses Enzym möglicherweise auch eine wichtige Rolle dabei spielen könnte, das Immunsystem zur Krebsbekämpfung anzuregen.

„Krebszellen betreiben wahrscheinlich die volle Rube-Goldberg-Maschine und sterben auf geordnete Weise“, sagte Miao. „Wenn das Immunsystem kommt und sich umschaut, sieht es, dass alles in Ordnung zu sein scheint, und geht dann.

„Wenn Sie die Rube-Goldberg-Apparatur abschalten könnten, anstatt sich schön und ordentlich wegzulegen, würde die Tumorzelle einfach tot auf dem Boden liegen“, sagte Miao. „Dies könnte dazu führen, dass das Immunsystem alarmiert und aktiviert wird. Theoretisch könnte das dazu führen, dass das Immunsystem einen Tumor angreift, den es sonst ignorieren würde.“