Neues Hefemodell kann die Proteinproduktion verbessern

Mikroorganismen wie Bäckerhefe können als Zellfabriken verwendet werden, um verschiedene Chemikalien und Proteine ​​herzustellen, beispielsweise häufig verwendete Arzneimittel wie Insulin. Durch Modifikationen der Zellfabriken versuchen Forscher, die Ausbeute und Geschwindigkeit der Produktionsprozesse zu erhöhen. In einer neuen Studie veröffentlicht in Naturkommunikationstellen uns Forscher der Systembiologie in Chalmers ein neues Hefemodell zur Verfügung, das sich auf einen der limitierenden Schritte der Zellfabrikproduktion konzentriert – den sekretorischen Weg.

Der sekretorische Weg in eukaryotischen Zellen besteht aus mehreren verschiedenen Organellen, die den Transport und verschiedene Modifikationen von Proteinen beinhalten. Dieser sehr komplexe Weg ist – und war in der Vergangenheit – ein Ziel für die Verbesserung der rekombinanten Proteinexpression in den Zellen, um effiziente Zellfabriken zu entwickeln. Aufgrund seiner natürlichen Komplexität fehlt es jedoch bisher an Werkzeugen, um diesen Weg systematisch zu optimieren, um ein beliebiges rekombinantes Protein herzustellen.

Fortschrittliches Modell kann zu einer besseren Produktion in der Zellfabrik führen

In ihrer kürzlich veröffentlichten Studie stellen die Forscher ein neues fortschrittliches Proteinsekretionsmodell der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae im Genommaßstab mit dem Namen pcSecYeast vor.

„Wir wollten die Proteinsekretion in Hefe systematisch verstehen, um die Hefezellfabrik für die rekombinante pharmazeutische und industrielle Produktion von Proteinen wie Insulin und α-Amylase, einem Enzym, das Stärke in Zucker umwandelt, besser zu gestalten“, sagt Feiran Li, Postdoc in Systems and Synthetische Biologie bei Chalmers und Erstautor der Studie.

Modell sagt technische Ziele voraus

Das Modell ist das erste komplexe und fortschrittliche Proteinsekretionsmodell, das die detaillierten Prozesse enthält, wie die Proteine ​​synthetisiert und in der Zelle zu ihrer reifen Form modifiziert werden. Dieses Modell ermöglicht mehrere Arten von Simulationen, einschließlich der Konkurrenz zwischen diesen rekombinanten und nativen sekretorischen Proteinen um die begrenzten Ressourcen.

„Wir haben die technischen Ziele für acht in Hefe produzierte rekombinante Proteine ​​vorhergesagt und mehrere vorhergesagte Ziele für α-Amylase experimentell validiert. Zum ersten Mal kann ein Modell die technischen Ziele sowohl im metabolischen als auch im sekretorischen Teil systematisch vorhersagen“, sagt Feiran Li .

Rationelles Zellfabrik-Stammdesign

Durch die Identifizierung von technischen Zielen (z. B. Genamplifikationszielen) kann das Modell für ein rationales Zellfabrik-Stammdesign, für die industrielle oder pharmazeutische Proteinproduktion verwendet werden.

„Das Modell erleichtert auch das In-silico-Testen verschiedener Hypothesen zur Proteinexpression und -sekretion, was das grundlegende Verständnis des komplexen Sekretionswegs verbessern wird“, sagt Feiran Li.

„Wir haben auch mehrere Hypothesen getestet und festgestellt, dass die sogenannte Retro-Translokationskapazität den Abbau von übermäßig fehlgefalteten Proteinen verhindern könnte. Dies kann zur Akkumulation dieser Proteine ​​führen, was mit menschlichen Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson in Verbindung steht.“