Laut einer in Northwestern Medicine veröffentlichten Übersichtsarbeit hat das letzte Jahrzehnt enorme Fortschritte beim Verständnis regulatorischer nichtkodierender RNAs gebracht Molekulare Zelle.
Insbesondere könnte die fortgesetzte Untersuchung von Downstream-of-Gene (DoG)-Transkripten die Mechanismen aufdecken, die die RNA-Verarbeitung fördern, so Shannon Lauberth, Ph.D., außerordentliche Professorin für Biochemie und Molekulargenetik und leitende Autorin der Übersicht.
„Die Entdeckung von DoGs hat den Grundstein dafür gelegt, dass das nächste Jahrzehnt eine aufregende Zeit für die Enthüllung der vielen Rätsel sein wird, die die Biogenese und Funktion von DoGs kontrollieren“, sagte Lauberth.
Der Großteil der DNA im menschlichen Genom kodiert nicht für Proteine, sondern erzeugt stattdessen nichtkodierende RNAs (ncRNAs). Diese ncRNAs regulieren die Genexpression, manchmal durch den Transkriptionskomplex RNA-Polymerase II (RNAPII), der als Zwischenschritt bei der Bildung von Proteinen DNA in Boten-RNA (mRNA) umschreibt.
Eine wichtige Klasse von ncRNA sind DoG-Transkripte, die direkt stromabwärts der Gengrenze von proteinkodierenden Genen lokalisiert sind. Laut Lauberth werden DoGs zunehmend als Kennzeichen von zellulärem Stress und Krankheiten identifiziert.
Jüngste Studien haben gezeigt, dass Fehler, die verhindern, dass RNAPII richtig an den Enden von Genen endet, zu einem „Durchlesen“ der Transkription führen. Die Termination stellt sicher, dass die Transkriptionsmaschinerie an den Enden der proteinkodierenden Gene zum Stillstand kommt, und eine fehlgeschlagene Termination führt zur anschließenden Expression von DoGs.
Eine fehlgeschlagene Termination und DoG-Expression kann zu einer invasiven Transkription führen, einem Prozess, bei dem nachgeschaltete Gene aufgrund des Fehlens eines genetischen „roten Lichts“ am Ende des vorgeschalteten Gens fehlerhaft exprimiert werden.
Es entstehen jedoch neue Werkzeuge zur Identifizierung von „Read-Through“-Transkriptionen, und die zukünftige Untersuchung von DoGs ist ein vielversprechendes Studiengebiet in der Molekulargenetik, sagte Lauberth.
„Forschungsstudien, die sich auf ncRNAs konzentrieren, bewirken einen Paradigmenwechsel in der Sichtweise der wissenschaftlichen Gemeinschaft auf das nichtkodierende Genom und die RNA-vermittelte Genregulation“, sagte Lauberth. „Die Sensibilisierung für die neu entstehenden Klassen von ncRNAs, einschließlich DoGs und der damit verbundenen Phänotypen, ist angesichts des aufstrebenden Gebiets funktioneller DoGs und des Potenzials der Verwendung von DoGs als diagnostische Marker und therapeutische Ziele für die Abstimmung der Genexpression von großer Bedeutung Programme, die zellulären Stress und krankheitsbezogene Netzwerke verschieben.“
Marc Morgan et al., It’s a DoG-eat-DoG world—veränderte Transkriptionsmechanismen treiben die Downstream-of-Gene (DoG) Transkriptproduktion Molekulare Zelle (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.04.008