Das „Hüpfverhalten“ von Proteinen eröffnet neue Möglichkeiten für die Arzneimittelentwicklung

Seit 2006 nutzt das Columbia-Labor von Ruben Gonzalez die Einzelmolekül-Lichtmikroskopie, um die Strukturdynamik von Biomolekülen zu untersuchen.

Für Laien bedeutet das: Sie verwenden extrem leistungsstarke Mikroskope, die Filme darüber erstellen, wie einzelne Moleküle aussehen, während sie die Aktionen ausführen, die unseren Körper zum Ticken bringen.

Gonzalez ist Professor für biophysikalische Chemie an der Fakultät für Künste und Wissenschaften der Columbia University und am Irving Medical Center der Columbia University und wird im Januar Dekan der Wissenschaften an der Fakultät für Künste und Wissenschaften.

In einem Dieser Monat erscheint ein neuer Artikel in der Zeitschrift Naturbeschreiben er und sein Labor eine wichtige neue Erkenntnis darüber, wie das eIF4F-Protein mit Messenger-RNAs interagiert. Columbia News sprach mit Gonzalez über seine Forschung und darüber, wie sich seine neueste Entdeckung auf die medikamentöse Behandlung von Krankheiten wie Krebs auswirken könnte.

Können Sie die Arbeit Ihres Labors grob erläutern?

Mein Labor ist daran interessiert zu verstehen, wie die Bewegungen von Biomolekülen – vom Körper produzierten Molekülen – zu ihren Funktionen beitragen. Wir zeichnen Filme auf, um uns ein datengestütztes Gefühl dafür zu geben, wie diese Bewegungen aussehen. Dadurch können wir verstehen, wie die Biologie wirklich funktioniert, was wiederum uns und anderen Wissenschaftlern dabei helfen kann, darüber nachzudenken, wie wir diese Biologie durch Manipulation solcher Bewegungen kontrollieren können, was ein neues Paradigma für die Entwicklung von Therapien zur Bekämpfung von Krankheiten wie Krebs liefert.

Es gibt viele Fälle, in denen Medikamente wirken, indem sie eine biomolekulare Bewegung beeinträchtigen. Daher ist das Verständnis dieser Bewegung von entscheidender Bedeutung.

Der Traum besteht darin, diese Filme auf atomarer Ebene und in Echtzeit aufnehmen zu können. Aber wir sind noch nicht am Ziel.

Was hat Sie dazu bewogen, diese Filme aufzunehmen?

Statische Bilder von Biomolekülen auf atomarer Ebene zeigten lange Zeit verschwommene Bereiche, was Wissenschaftler zu dem Schluss führte, dass sich Teile des Biomoleküls bewegten und dass solche Bewegungen für die Biologie wichtig sein könnten. Es hat irgendwie meine Fantasie beflügelt. Was sind die beweglichen Teile und wohin bewegen sie sich? Zu welchem ​​Zeitpunkt werden diese Anträge eingereicht und warum ist das alles wichtig? Solche Fragen waren wirklich der treibende Faktor bei allem, was wir im Labor tun.

In meinem Labor betreiben wir viel Technologieentwicklung. Wir bauen diese Mikroskope, wir optimieren sie, wir treiben die Technologie kontinuierlich voran. Wir haben auch eine ganze Gruppe, die Rechenalgorithmen und Software für die Analyse der daraus resultierenden Daten entwickelt.

Was sagt das neue Papier? Natur zeigen?

Um Proteine ​​herzustellen, die die Bausteine ​​von allem in unseren Zellen und in unserem Körper sind, müssen Zellen Boten-RNAs (mRNAs) vorbereiten, die Moleküle, die die Bauanweisungen tragen. Sie tun dies mit Hilfe eines Proteins namens eukaryotischer Initiationsfaktor 4F oder eIF4F, das an einer bestimmten Stelle an einem Ende der mRNA zusammenlaufen muss, die wir die mRNA-„Kappe“ nennen.

Mithilfe unserer Filmtechnologie und unter der Leitung der Doktoranden Riley Gentry und Nicholas Ide entdeckten wir – ganz unerwartet –, dass eIF4F nicht einfach direkt an der Kappe montiert wird, wie alle immer angenommen hatten. Stattdessen „hüpft“ es entlang der mRNA und versucht, die Kappe zu identifizieren.

Ein Grund dafür, dass dies wichtig ist, besteht darin, dass Medikamente wie Krebsmedikamente, die darauf abzielen, diesen Prozess zu stören, um die Vermehrung gefährlicher Zellen wie Krebszellen zu stoppen, derzeit auf die direkte Anlagerung von eIF4F an der Kappe abzielen. Unser Befund liefert ein tieferes Verständnis dafür, wie eIF4F tatsächlich seinen Weg zur Kappe der mRNA findet, was uns bei der Entwicklung gezielterer Therapien für Krebs und andere Krankheiten helfen wird.

Was macht den Befund bedeutsam?

Es gibt eine Reihe von Faktoren, die dies zu einem bedeutsamen Ergebnis machen. Es geht wirklich darum, etwas Grundlegendes an dieser entscheidenden biologischen Funktion neu zu definieren, und zwar auf eine Art und Weise, die das, was in Lehrbüchern steht, neu schreiben wird. Es beantwortet auch einige große, jahrzehntealte Fragen, die wir und andere hatten, nämlich dass wir seit Jahrzehnten wissen, dass verschiedene Regionen und Eigenschaften der mRNA, die weit von der Kappe entfernt sind, die Konvergenzfähigkeit von eIF4F beeinflussen können die Obergrenze, aber niemand konnte jemals herausfinden, wie das sein könnte, und unsere Ergebnisse helfen, dies zu erklären.

Ein weiterer Grund ist, dass die Entwicklung von Medikamenten, die die Suche von eIF4F entlang der mRNA beeinflussen, große Auswirkungen haben könnte. Es könnte uns helfen, gezielter auf bestimmte mRNAs abzuzielen und so die Produktion der spezifischen Proteine ​​zu manipulieren, die der Krankheit zugrunde liegen. Das könnte bedeuten, dass zukünftige Krebsmedikamente eher etwas wie ein Skalpell als einen Vorschlaghammer verwenden würden, um fehlgeschlagene molekulare Bewegungen zu stoppen, anstatt eine ganze Reihe von Prozessen zu stoppen, darunter die gefährlichen, die Sie stoppen möchten, aber auch die guten, die Sie gerne hätten unbeschadet verlassen.