Pioneer Fellow Hao Liu verwendet Laser, um Mikrofilamentstrukturen zu erzeugen, um im Labor biologisches Gewebe für Forschung und Medizin zu züchten – vom Muskelgewebe bis zum Knorpel. Jetzt arbeitet er daran, diese Technologie zur Marktreife zu bringen.
In Japan kam Hao Liu erstmals mit der Herstellung biologischen Gewebes in der Zellkulturschale in Berührung. „Während meines Masterstudiums an der Universität Osaka habe ich an einem Projekt gearbeitet, bei dem wir mit einem 3D-Drucker Fleisch von Wagyu-Rindern gezüchtet haben“, sagt Liu.
Wagyu-Rind gilt als eines der zartesten, saftigsten und teuersten Fleischsorten der Welt. Die Forscher versuchten daher, es im Labor nachzubilden. „Damals habe ich gelernt, dass man durch das Wachstum von Gewebe etwas Relevantes entwickeln und einen Unterschied machen kann.“
Liu begann sein Studium in China. Für sein Masterstudium zog er nach Osaka und ist seit 2020 Doktorand an der ETH Zürich. Er hat gerade sein Doktorat abgeschlossen. Er hat sich bereits ein ETH Pioneer Fellowship gesichert, mit dem er ein neues Gerät entwickeln und zur Marktreife bringen will, das Gewebe mit Mikrofilamentstrukturen herstellt.
Gewebe besteht aus Mikrostrukturen
Solche Mikrostrukturen finden sich überall in unserem Körper. Die Zellen in unseren Muskeln, Sehnen, unserem Bindegewebe und unserem Nervensystem sind nicht zufällig angeordnet, sondern folgen klaren Mustern. Diese verleihen dem Gewebe Stabilität und Flexibilität und helfen ihm, seine verschiedenen Funktionen zu erfüllen.
Beispielsweise sind die Zellen und Fasern des Muskelgewebes so ausgerichtet, dass sich die Muskeln zusammenziehen können. Bei Sehnen, die Muskeln mit Knochen verbinden, müssen die Zellen so organisiert sein, dass die Sehnen enormen Zugkräften standhalten können. Und auch Nervengewebe muss ausgerichtet sein, damit Signale zwischen den Zellen übertragen werden können.
Wenn Forscher solche Gewebe im Labor herstellen, müssen sie solche Ausrichtungen reproduzieren. Dies erreichen sie in vielen Fällen, indem sie zunächst ein künstliches, aber biokompatibles 3D-Gerüst mit ausgerichteten Mikrostrukturen herstellen. Auf und in diesem Gerüst lassen die Forscher dann Zellen wachsen, um perfekt strukturiertes Gewebe zu bilden.
Dies kann künftig als Ersatzmaterial in der Chirurgie eingesetzt werden – beispielsweise bei der peripheren Nervenregeneration nach schweren Verletzungen. Darüber hinaus können solche Gewebekonstrukte als In-vitro-Gewebemodelle zur Erforschung von Krankheiten und zum Testen von Arzneimitteln verwendet werden, wodurch Tierversuche reduziert werden. Oder sie könnten verwendet werden, um im Labor kultiviertes Fleisch zu produzieren, wie es Liu in Japan tat.
Eine glückliche Entscheidung, Werkstücke zu behalten
An der ETH war es Lius harte Arbeit und ein bisschen Glück, die zur Entdeckung einer neuen Methode zur Herstellung eines Gewebegerüsts mit hoch ausgerichteten und extrem feinen Filamenten führte. Er baute auf einem bekannten Verfahren auf und verwendete eine chemisch modifizierte Gelatine, die auf Licht reagiert.
Die Gelatine ist zunächst flüssig. „Wo wir es mit einem Laser belichten, verfestigt es sich zu Hydrogel. Überall dort, wo der Laser nicht hinkommt, bleibt die Gelatine flüssig“, erklärt Liu. Durch den gezielten Einsatz des Lasers können individuelle dreidimensionale Hydrogelstrukturen erzeugt werden.
Anschließend testete Liu dieses Druckverfahren. Einige der Hydrogel-Werkstücke hätte er beinahe weggeworfen, stattdessen aber beiseite gelegt. Als er sie später wieder herausnahm, bemerkte er zunächst etwas mit bloßem Auge und bestätigte es dann unter dem Mikroskop: Die Hydrogelstrukturen waren nicht einheitlich, sondern bestanden aus extrem feinen Filamenten.
„Marcy Zenobi-Wong, die Professorin, die meine Doktorarbeit betreut hat, und ich waren begeistert“, erinnert sich Liu. Er hatte im Hydrogel Mikrofilamente erzeugt, deren Durchmesser den Faserkomponenten ähnelt, die in vielen Körpergeweben vorkommen. Anschließend züchtete er Zellen in diesem Hydrogel-Gerüst, um ausgerichtete Gewebekonstrukte herzustellen. „Hätte ich die Werkstücke damals weggeworfen, wäre ich heute nicht da, wo ich bin.“
Liu begann, die Literatur zur Physik zu studieren und erkannte, dass ein bekanntes optisches Phänomen die Mikrofilamente in seinen Hydrogelgerüsten erzeugte. Das Licht eines Laserstrahls ist nicht überall gleich intensiv. Die Analyse des Querschnitts eines Laserstrahls mit mikroskopischer Auflösung zeigt, dass die Lichtintensität einem Punktmuster ähnelt: An manchen Stellen ist sie extrem hoch, an anderen eher niedrig.
Wird das lichtempfindliche Material mit einem Laserstrahl verfestigt, härtet es nicht gleichmäßig aus, sondern es entsteht ein Konstrukt aus parallelen fadenförmigen Gelstrukturen. Zwischen diesen Gelfilamenten bestehen kanalartige Räume. Sowohl die Filamente als auch die Kanäle haben einen Durchmesser von etwa 2 bis 20 Mikrometern. Wenn Zellen in diesem Hydrogel-Gerüst eingekapselt sind, können sie in den Kanälen wachsen. Das Ergebnis ist ein ausgerichtetes Gewebekonstrukt, das der natürlichen Struktur vieler Körpergewebe sehr ähnlich ist.
„Das optische Phänomen, das die Filament-Mikrostrukturen im Gel erzeugt, ist Physikern und Materialwissenschaftlern seit langem bekannt“, sagt Liu. „Aber in der Biologie wurde es noch nicht eingesetzt; wir sind die Ersten.“
Zusammen mit Industriedesign-Studenten der Zürcher Hochschule der Künste hat Lius Team einen Entwurf für einen Prototypendrucker fertiggestellt, um solche filamentierten Hydrogelgerüste für ausgerichtete Gewebe herzustellen. Mit Hilfe des Pioneer Fellowship möchte Liu nun einen kompakten Bioprinter auf den Markt bringen.
Arzneimittelentwicklung und Nervenregeneration
„In einem ersten Schritt wollen wir die Technologie und den Drucker anderen Wissenschaftlern zur Verfügung stellen, damit auch sie solche ausgerichteten Gewebe herstellen und in ihrer Forschung nutzen können“, sagt Liu. „Mehrere Labore haben bereits Interesse bekundet.“
Gleichzeitig möchte er verschiedene Gewebemodelle entwickeln, etwa Muskelgewebe oder Sehnen. „Unser Ziel ist es, menschliche Gewebemodelle für das Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening und andere Anwendungen zu erstellen.“ Daher sieht er zukünftiges Geschäftspotenzial nicht nur im Verkauf des Geräts, sondern auch in der Entwicklung und dem Verkauf von Gewebe für Forschung und Medizin.
Mit der Technologie ist es Lius Labor bereits gelungen, Muskel-, Sehnen-, Nerven- und Knorpelgewebekonstrukte herzustellen. Die Technologie wurde von der ETH Zürich patentiert. „Unsere Technologie eignet sich für ein breites Anwendungsspektrum“, sagt Liu.
„Es ist sogar denkbar, dass damit in Zukunft Nervenbahnen hergestellt werden, die Patienten mit Nervenverletzungen transplantiert werden können.“ Oder um Fleisch aus Laboranbau zu produzieren, wie er es in Japan gelernt hat.
Der weitgereiste Wissenschaftler möchte auf jeden Fall die nächsten Jahre in der Schweiz bleiben, um die Entwicklung der Technologie mitzuerleben. Und danach? Will er woanders hinziehen? Es ist sicherlich eine Möglichkeit. Vielleicht geht er in die USA. „In jedem Land habe ich unterschiedliche Forschungsschwerpunkte und unterschiedliche Forschungskulturen kennengelernt. In eine neue Umgebung zu gehen, motiviert mich sehr. Ich denke, es hilft einem, zu hinterfragen, was man bisher gemacht hat.“ und sich als Person weiterzuentwickeln“, erklärt er.
Japan sei für seine Stammzellenforschung bekannt, sagt Liu. Dort erlebte er, wie die Regierung Forschungsprojekte in Auftrag gibt und wie Forschungsgruppen diese Projekte dann nach strengen Vorgaben umsetzen. In der Schweiz erlebte er genau das Gegenteil: viel akademische Freiheit, die ihm sein Betreuer Zenobi-Wong auch während seiner Doktorarbeit gewährte. Dies ermöglichte es ihm, den Schwerpunkt seiner Arbeit nach seiner Entdeckung leicht anzupassen.
Er schätzt auch die europäische Wissenschaftskultur und die ETH insbesondere für den dort betonten Ingenieursansatz. Aus seiner Sicht sind das hervorragende Voraussetzungen, gemeinsam mit seinem Team und seinen Partnern eine Technologie zu entwickeln und auf den Markt zu bringen, wie er es jetzt tut.