Biophysikalische Chemiker der National University of Singapore (NUS) haben eine bisher verborgene Landschaft entdeckt, die die intrazelluläre Organisation und Dynamik von SWI/SNF-Chromatin-Remodellierern steuert, einer wichtigen Klasse von Proteinkomplexen, die den Genomzugang innerhalb der Zelle steuern.
Die Arbeit war veröffentlicht im Tagebuch Naturkommunikation.
Durch die Aufdeckung, wie diese Dynamik bei mutierten Varianten der Remodeler-Proteine, die mit verschiedenen Krebsarten beim Menschen in Zusammenhang stehen, schief gehen könnte, könnten die Erkenntnisse aus dieser Studie möglicherweise als einzigartig wertvoller Satz quantitativer Signaturen für diese krebsassoziierten Remodeler-Mutationen dienen.
Chromatin-Remodellierer spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Zugangs zur DNA (die in der Zelle in Chromatin verpackt ist) und ermöglichen so die Durchführung anderer DNA-interagierender Prozesse. Obwohl bekannt ist, dass Mutationen in der SWI/SNF-Remodeler-Unterfamilie mit über 20 % aller Krebserkrankungen beim Menschen in Zusammenhang stehen, ist quantitativ noch wenig bekannt, wie diese Mutationen ihre Interaktionen mit der DNA stören und letztlich zu Krebs führen.
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Assistenzprofessor Ziqing Winston Zhao vom Department of Chemistry und dem Center for BioImaging Sciences an der NUS hat erstmals 2019 einen fortschrittlichen Einzelmolekül-Bildgebungsansatz verwendet, um die Dynamik des vollständig zusammengesetzten SWI/SNF-Remodeler-Komplexes zu quantifizieren lebende menschliche Zellen, die unterschiedliche Arten der intrazellulären Bewegung und DNA-Bindung über verschiedene Zeitskalen hinweg auflösen.
Um die räumliche Organisation dieser Dynamik besser zu verstehen, entwickelten sie außerdem eine hochauflösende Kartierungsstrategie namens STAR, die es ihnen ermöglichte, zahlreiche nanoskalige „Hotspots“ im Zellkern aufzudecken, an denen sich letztendlich mehrere längerlebige DNA-Bindungsereignisse bevorzugt anhäufen Dies führt zu einer anhaltenden produktiven Umgestaltung des Chromatins an diesen Stellen.
Schließlich identifizierte das Team durch den systematischen Vergleich einer Vielzahl von Remodeler-Mutanten, die an verschiedenen Krebsarten und Tumortypen beteiligt sind, multimodale Veränderungen in der DNA-Bindungsdynamik, die für jeden Mutanten einzigartig sind.
Diese Ergebnisse legen die biophysikalische Grundlage für aberrante Remodeler-Chromatin-Wechselwirkungen bei Krebs fest und könnten möglicherweise zu einer neuen Reihe diagnostischer Marker für krebsassoziierte Remodeler-Mutationen führen.
Prof. Zhao sagte: „Unsere Ergebnisse liefern die ersten quantitativen Einblicke ihrer Art in die Organisation und Dynamik dieses kritischen intrazellulären Prozesses sowohl im Raum als auch in der Zeit und enthüllen eine viel umfassendere regulatorische Landschaft als bisher angenommen.“
„Die in unserer Studie entwickelten Ansätze haben uns auch in die Lage versetzt, ein breites Spektrum anderer DNA-interagierender Prozesse zu visualisieren, zu quantifizieren und abzubilden und den Weg für die weitere Untersuchung der In-vivo-Auswirkungen einer Fehlregulation des Chromatin-Remodellings im Krankheitskontext zu ebnen.“
Weitere Informationen:
Wilfried Engl et al., Einzelmolekül-Bildgebung von SWI/SNF-Chromatin-Remodellierern enthüllt Bromodomänen-vermittelte und krebsmutantenspezifische Landschaft multimodaler DNA-Bindungsdynamik, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52040-y