Neuartige chemische Verbindungen aus einem Pilz könnten neue Perspektiven für die Behandlung von Darmkrebs eröffnen, einer der häufigsten und tödlichsten Krebsarten weltweit.
Im Tagebuch Angewandte ChemieForscher haben über die Isolierung und Charakterisierung einer bisher unbekannten Klasse von Metaboliten (Terpen-Nonadrid-Heterodimere) berichtet. Eine dieser Verbindungen tötet Darmkrebszellen effektiv ab, indem sie das Enzym DCTPP1 angreift, das somit als potenzieller Biomarker für Darmkrebs und therapeutisches Ziel dienen könnte.
Anstelle herkömmlicher Zytostatika, die viele Nebenwirkungen haben, werden bei der modernen Krebsbehandlung häufig gezielte Tumortherapien eingesetzt, die auf bestimmte Zielmoleküle in den Tumorzellen abzielen. Allerdings bleibt die Prognose für Darmkrebspatienten düster – es besteht Bedarf an neuen Angriffspunkten und neuartigen Medikamenten.
Gezielte Tumortherapien basieren meist auf kleinen Molekülen aus Pflanzen, Pilzen, Bakterien und Meeresorganismen. Etwa die Hälfte der aktuellen Krebsmedikamente wurde aus natürlichen Substanzen entwickelt.
Ein Team unter der Leitung von Ninghua Tan, Yi Ma und Zhe Wang von der China Pharmaceutical University (Nanjing, China) wählte Bipolaris victoriae S27, einen auf Pflanzen lebenden Pilz, als Ausgangspunkt für die Suche nach neuen Medikamenten.
Das Team analysierte zunächst Stoffwechselprodukte, indem es den Pilz unter vielen verschiedenen Bedingungen kultivierte (OSMAC-Methode, ein Stamm, viele Verbindungen). Sie entdeckten 12 ungewöhnliche chemische Strukturen, die zu einer bisher unbekannten Verbindungsklasse gehören: Terpen-Nonadrid-Heterodimere, Moleküle, die aus einer Terpen- und einer Nonadrid-Einheit bestehen.
Terpene sind in der Natur weit verbreitet und eine große Gruppe von Verbindungen mit sehr unterschiedlichen Kohlenstoffgerüsten, die auf Isopreneinheiten basieren. Nonadride sind neungliedrige Kohlenstoffringe mit Maleinsäureanhydridgruppen.
Die Monomere, aus denen diese Klasse von Dimeren besteht, die als „Bipoterpride“ bezeichnet werden, wurden ebenfalls identifiziert und enthielten zusätzliche strukturelle Neuheiten (bicyclische 5/6-Nonadride mit Kohlenstoffumlagerungen).
Neun der Bipoterpride waren gegen Darmkrebszellen wirksam. Am wirksamsten war Bipoterprid Nr. 2, das Tumorzellen ebenso wirksam abtötete wie das klassische Zytostatikum Cisplatin. In Mausmodellen führte es dazu, dass Tumore schrumpften, ohne dass toxische Nebenwirkungen auftraten.
Das Team nutzte verschiedene Methoden, um den Wirkmechanismus des Medikaments zu analysieren: Bipoterprid 2 hemmt dCTP-Pyrophosphatase 1 (DCTPP1), ein Enzym, das den zellulären Nukleotidpool reguliert.
Das Heterodimer bindet wesentlich fester als jedes seiner einzelnen Monomere. Die Aktivität von DCTPP1 ist bei bestimmten Tumorarten erhöht, was die Invasion, Migration und Proliferation der Krebszellen fördert und gleichzeitig den programmierten Zelltod hemmt. Es kann auch Krebszellen dabei helfen, einer Behandlung zu widerstehen.
Bipoterprid 2 hemmt diese enzymatische Aktivität und stört den – krankhaft veränderten – Aminosäurestoffwechsel in den Tumorzellen.
Das Team konnte so DCTPP1 als neues Ziel für die Behandlung von Darmkrebs und Bipoterprides als neue potenzielle Medikamentenkandidaten identifizieren.
Weitere Informationen:
Li Feng et al., Identifizierung des neuen Ziels DCTPP1 für die Darmkrebstherapie mit den natürlichen niedermolekularen Inhibitoren, die die metabolische Reprogrammierung regulieren, Angewandte Chemie Internationale Ausgabe (2024). DOI: 10.1002/ange.202402543