Neue Forschungen aus dem Salvino-Labor des Wistar Institute unter der Leitung von Professor Joseph Salvino, Ph.D., haben eine neuartige Reihe von SARS-CoV-2-Mpro-Inhibitoren identifiziert, die zu potenziellen neuen COVID-19-Behandlungen führen könnten, die – laut präklinischen Tests – Hemmen Sie COVID-19 wirksam und wirken Sie synergetisch mit bestehenden Anti-COVID-Therapien.
Ihre neue Entdeckung wird in dem Artikel mit dem Titel „Design of Novel and High Selective SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors“ detailliert beschrieben. veröffentlicht im Tagebuch Antimikrobielle Wirkstoffe und Chemotherapie.
Obwohl weltweit wirksame Impfstoffe zugelassen sind, trägt COVID-19 weiterhin zur Mortalität und Morbidität bei – ein Problem, das durch die Probleme beim Zugang zu Impfstoffen und Therapien noch verschärft wird. Bei den bestehenden Medikamentendesigns, die für die COVID-19-Therapie eingesetzt werden, besteht jedoch die Gefahr von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und das Risiko einer unvollständigen Virushemmung.
Um dieses Problem anzugehen, leitete Salvino – ein medizinischer Chemiker bei Wistar – ein Medikamentenforschungsteam mit dem Ziel, das bestehende Mpro-Inhibitor-Design zu verbessern, einen Ansatz zur Virustherapie, der darauf abzielt, sowohl die Virusreplikation als auch mutationsbasierte Arzneimittelresistenzen durch gezielte Behandlung zu verhindern ein Bestandteil des Virus, der seine Ausbreitungsfähigkeit reguliert. Da es sich bei Mpro nicht um ein leicht zu mutierendes biologisches Merkmal wie ein Spike-Protein handelt, kann die Hemmung von Mpro dazu beitragen, die antivirale Wirksamkeit auch zwischen verschiedenen Variationen aufrechtzuerhalten.
Das Team verwendete eine Technik zur Arzneimittelentwicklung, bei der ein „elektrophiler Acyloxymethylketon-Gefechtskopf“ eingesetzt wurde – im Wesentlichen ein Molekül, das die wichtigen Bindungsregionen identifizieren soll, mit denen ein Arzneimittelkandidat interagieren würde. Mithilfe ihres Arzneimittelentwicklungsprozesses identifizierten Salvino und das Team eine neuartige Serie von Mpro-Inhibitoren mit größerer Selektivität – das heißt, sie erzeugen zuverlässiger eine Hemmwirkung – als der auf dem Markt erhältliche Mpro-Inhibitor für COVID-19.
Die neuen Verbindungen der Gruppe hemmten erfolgreich die Virusreplikation in vitro gegen drei verschiedene COVID-Varianten, auch im Lungengewebe. Die Verbindung wirkte bei der Bekämpfung des Virus auch mit anderen vorhandenen Virostatika synergistisch (d. h. sie erreichte eine höhere Wirksamkeit als die Summe ihrer Teile). Bei den präklinischen Tests wurden keine offensichtlichen Toxizitäten beobachtet – ein positiver Hinweis auf die Sicherheit der Verbindung.
„Wir freuen uns sehr, einen so vielversprechenden neuen Weg für die Entwicklung zukünftiger Therapien identifiziert zu haben“, sagte Salvino. „Während wir die Chemie durch weitere Tests und Optimierungen weiter verfeinern, freuen wir uns darauf, eine verbesserte Wirksamkeit bei anti-coronaviralen Therapien zu erreichen.“
Weitere Informationen:
Adi NR Poli et al, Design neuartiger und hochselektiver SARS-CoV-2-Hauptproteaseinhibitoren, Antimikrobielle Wirkstoffe und Chemotherapie (2024). DOI: 10.1128/aac.00562-24