Bakterielle Infektionen mit antimikrobieller Resistenz (AMR) sind zu einem ernsten Problem geworden, das die menschliche Gesundheit weltweit bedroht. Der übermäßige Einsatz von Antibiotika hat arzneimittelresistente Mutationen bei Bakterien gefördert, was dazu führte, dass fast alle klinisch eingesetzten Antibiotika bei verschiedenen Stämmen Resistenzen entwickelten.
Im Mai 2024 aktualisierte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ihre Liste arzneimittelresistenter Bakterien, die die größte Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen, darunter Pseudomonas aeruginosa als Erreger mit hoher Priorität. Pseudomonas aeruginosa ist ein besonders gefährliches Bakterium, das eine Vielzahl von Infektionen verursachen kann, darunter Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen und Blutkreislaufinfektionen.
Es ist für seine Fähigkeit bekannt, schnell Resistenzen gegen Antibiotika zu entwickeln, was die Behandlung schwierig macht und ein erhebliches Risiko für immungeschwächte Patienten darstellt, beispielsweise im Krankenhaus oder bei Patienten mit chronischen Krankheiten. Angesichts der Dringlichkeit der Situation ist es unerlässlich, neue Behandlungsstrategien zur Bekämpfung von Superbakterieninfektionen zu entwickeln.
Kürzlich gelang einem Team unter der Leitung von Professor Hongzhe Sun vom Department of Chemistry der University of Hong Kong in Zusammenarbeit mit der University of Groningen (Niederlande) und der Nankai University ein Durchbruch bei der Lösung dieses anspruchsvollen Problems. Ihre Arbeit war veröffentlicht In Naturmikrobiologie.
Die Forschung des Teams hat gezeigt, dass die Kombination verschiedener Arten von Antibiotika mit Arzneimitteln auf Wismutbasis (wie Wismutsubsalicylat, allgemein bekannt als Pepto-Bismol) die bakterielle Eisenhomöostase stört und die bakterizide Funktion mehrerer Antibiotika wirksam wiederherstellt. Diese Kombinationstherapie führt zur Eliminierung des multiresistenten Bakteriums Pseudomonas aeruginosa.
Ihre Wirksamkeit wurde sowohl in bakteriell infizierten Zellen als auch in Mausmodellen nachgewiesen und liefert wichtige Strategien zur Bekämpfung der globalen Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen (AMR) sowie potenzielle klinische Anwendungen.
Professor Hongzhe Sun erklärte: „Die nächste Epidemie wird wahrscheinlich eine durch Superbakterien verursachte Infektion sein. Wir müssen vollständig darauf vorbereitet sein und über leistungsstarke Arsenale verfügen, um solche tödlichen Infektionen zu behandeln.“
Metallverbindungen werden traditionell als antibakterielle Wirkstoffe eingesetzt. Ihre Multi-Target-Wirkweise ermöglicht es ihnen, in mehrere biologische Pfade von Krankheitserregern einzugreifen, was zu einer geringeren Häufigkeit von Arzneimittelresistenzen führt. In den letzten Jahren hat das Team von Professor Sun umfangreiche Arbeiten durchgeführt, um das Problem der „Superbugs“ anzugehen. Beispielsweise haben Metallarzneimittel wie Bismutcitrat die Aktivität der Metallo-β-Lactamase wirksam gehemmt, einem wichtigen Enzym, mit dem Bakterien häufig verwendete Antibiotika zerstören.
Sein Team wandte außerdem eine duale Strategie des „Trojanischen Pferdes“ an und nutzte Metallo-Sideromycin, um die Aktivität von Cefiderocol, einem der neuesten Antibiotika, wiederherzustellen. Durch die Aufnahme von Eisen(III) (Fe3+) durch die Bakterien wird Cefiderocol in Bakterienzellen „eingeschmuggelt“, wodurch seine bakterizide Wirkung verstärkt wird. Darüber hinaus dringt ein Wismut-Arzneimittel, das Eisen (III) nachahmt, in Bakterienzellen ein und hemmt wichtige bakterielle Enzyme, wodurch eine doppelte Funktion erreicht wird.
Die Entwicklung neuer Antibiotika ist sowohl kostspielig als auch zeitaufwändig, während Bakterien schnell Resistenzen entwickeln, was die Lebensdauer wirksamer Antibiotika verkürzt. Daher entwickelt sich die synergetische Kombination bestehender Medikamente zu einer wirksamen Alternative zur Bekämpfung des Anstiegs und der Ausbreitung antibiotikaresistenter Bakterienstämme.
Diese Studie zeigt, dass Wismut die Eisenhomöostase stört, indem es sich spezifisch an Siderophore (Moleküle, die von Bakterien zur Eisengewinnung verwendet werden) und den Eisenabsorptionsregulator Fur in Pseudomonas aeruginosa bindet.
In Bakterienzellen wirkt Wismut gezielt auf Eisen-Schwefel-Cluster-Enzyme und führt so zur Hemmung der Atmungskomplexe. Diese Störung beeinträchtigt die Elektronentransportkette und schwächt die Protonenantriebskraft. Dadurch wird die Aktivität der Exportpumpen beeinträchtigt, was zur Anreicherung von Antibiotika in den Bakterien führt und deren Wirksamkeit erhöht.
Gleichzeitig verstärkt dieser Ansatz auch die abtötende Wirkung von Antibiotika auf Bakterien im Biofilm. Die kombinierte Behandlung zeigte auch starke antibakterielle Wirkungen in den bakteriell infizierten Zellmodellen, und das Team überprüfte die Wirksamkeit dieser Therapie bei mehr als 100 Stämmen klinisch resistenter Pseudomonas aeruginosa.
Schließlich reduzierte die Behandlung in einem Lungeninfektionsmodell bei Mäusen die bakterielle Besiedlung der Lunge erheblich und verbesserte die Überlebensrate der Mäuse. Diese Erkenntnisse legen eine solide Grundlage für zukünftige Bemühungen zur Bekämpfung arzneimittelresistenter bakterieller Infektionen und ebnen den Weg für weitere klinische Anwendungen.
Weitere Informationen:
Yushan Naturmikrobiologie (2024). DOI: 10.1038/s41564-024-01807-6