In einer von der Universität Bristol durchgeführten Studie wurde ein wichtiger molekularer Schritt identifiziert, der für die Teilung beschädigter Mitochondrien erforderlich ist – die für die Zellgesundheit unerlässlich ist. Der Befund könnte Aufschluss darüber geben, wie eine mitochondriale Dysfunktion bei häufigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer fehlschlägt.
Die Forschung ist veröffentlicht im Tagebuch Wissenschaftliche Fortschritte.
Die Hauptfunktion der Mitochondrien besteht darin, die Energie zu erzeugen, die für den Antrieb der Zellen erforderlich ist. Mitochondrien kommen in fast allen Arten menschlicher Zellen vor und sind für das Überleben des Menschen lebenswichtig. Mitochondrien sind auch an anderen Aufgaben beteiligt, beispielsweise an der Signalübertragung, der Regulierung des Zellstoffwechsels und dem Zelltod.
Mitochondrialer Spaltungsfaktor (MFF) wirkt, indem er ein sekundäres Protein (DRP1) in die Mitochondrien rekrutiert, um die Teilung zu fördern. Allerdings sind die molekularen Details, wie dies geschieht, nicht vollständig geklärt.
Das Forschungsteam hat ein Schlüsselprotein bei der mitochondrialen Teilung, den Mitochondrialen Fissionsfaktor (MFF), als Ziel einer bestimmten Art von Modifikation identifiziert, auf die das Labor spezialisiert ist und die als kleiner Ubiquitin-ähnlicher Modifikator (SUMO) bezeichnet wird.
Durch die Kombination von Erkenntnissen aus früheren Studien haben die Forscher gezeigt, dass MFF, wenn es durch SUMO modifiziert wird, nicht allein die Teilung fördert, sondern zusammen mit Inhibitorproteinen existiert, die aneinander binden. Wenn die Mitochondrien beschädigt sind, modifiziert SUMO MFF, wodurch diese hemmenden Proteine entfernt werden, und MFF kann dann an DRP1 binden, um die Teilung zu unterstützen.
Wenn MFF nicht SUMO-modifiziert werden kann, teilen sich die Mitochondrien bei Beschädigung nicht. Dies ist eine wichtige Erkenntnis und ermöglicht dem Forschungsteam ein besseres Verständnis der differenzierten Regeln der Mitochondrienteilung bei geschädigten Mitochondrien.
Dr. Richard Seager, wissenschaftlicher Mitarbeiter an der School of Biochemistry der University of Bristol und Erstautor des Papiers, sagte: „Als wir feststellten, dass das vorherige Modell, wie MFF und DRP1 die Unterstützungsabteilung unterstützten, nicht vollständig mit unseren Ergebnissen übereinstimmte, haben wir untersuchten den Mechanismus auf andere Weise, indem sie sich andere Proteinakteure ansahen.
„Dies enthüllte einen komplexeren Weg, der mehrere frühere Modelle zur Funktionsweise der mitochondrialen Teilung in einem Modell zusammenführte, was eine sehr aufregende Entdeckung ist.“
Jeremy Henley, Professor für Molekulare Neurowissenschaften an der School of Biochemistry und korrespondierender Autor, fügte hinzu: „Mitochondriale Dynamik und die korrekte Regulierung von Fusion und Teilung sind für die Zellgesundheit von entscheidender Bedeutung. Dies wird durch die Tatsache unterstrichen, dass dies bei einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen des Menschen der Fall ist.“ eine Folge einer Störung der mitochondrialen Dynamik aufgrund von Mutationen in den Proteinen, die Fusion und Teilung durchführen.
„Häufigere neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer zeigen eine mitochondriale Dysfunktion und oft stärker fragmentierte Mitochondrien. Das Verständnis der molekularen Details der mitochondrialen Teilung wird Forschern die Möglichkeit geben, herauszufinden, wie dies schief gehen könnte, und möglicherweise zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten beitragen.“ .“
Bei der Forschung wurden hauptsächlich nicht-neuronale Zellen wie immortalisierte Fibroblasten verwendet, die die molekularen Details der MFF-SUMO-Modifikation enthüllten. Mitochondriale Dysfunktion ist ein Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen.
Der nächste Schritt für das Forschungsteam besteht darin, MFF-SUMO in einem neuronalen Kontext zu untersuchen und die Auswirkungen auf die Morphologie und Funktion der Mitochondrien in Neuronen sowie die daraus resultierenden Auswirkungen auf das neuronale Verhalten, beispielsweise die Verbindungen zwischen Neuronen, die sehr energieintensiv sind, zu untersuchen Strukturen und sind stark auf gesunde Mitochondrien angewiesen.
Weitere Informationen:
Richard Seager et al., SUMOylierung von MFF koordiniert Spaltungskomplexe, um stressinduzierte mitochondriale Fragmentierung zu fördern, Wissenschaftliche Fortschritte (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adq6223