Ein Team von Wissenschaftlern der Monash University hat die Struktur eines Proteins namens „LYCHOS“ aufgeklärt, das das Zellwachstum erkennen und regulieren kann, indem es den Cholesterinspiegel im Körper misst.
Menschliche Zellen benötigen Cholesterin für ein gesundes Wachstum, aber die Art und Weise, wie Zellen und Cholesterin interagieren, ist ein empfindliches Gleichgewicht. Wenn das Zellwachstum abnormal wird, kann es schnell zur treibenden Kraft für viele Krebsarten, neurologische Störungen und andere Krankheiten werden.
In ihrem Artikel veröffentlicht in Naturverwendete das Monash-Team Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um zum ersten Mal die 3D-Struktur von LYCHOS zu bestimmen und zu zeigen, dass es sich um einen einzigartigen Hybrid aus einem Zelltransporter handelt, der häufig in Pflanzen (und nicht im Menschen) vorkommt, und ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR).
Der GPCR und der pflanzenähnliche Transporter arbeiten zusammen, um Cholesterin zu erkennen und das Zellwachstum zu regulieren, was LYCHOS zu einem spannenden neuen Wirkstoffziel für Krankheiten macht, die durch abnormales Zellwachstum aufrechterhalten werden und zur Bildung von Krebstumoren und neurologischen Funktionsstörungen führen können.
Co-Hauptautor, außerordentlicher Professor Andrew Ellisdon, der das Labor für Strukturbiologie von Signalen und Krebs am Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) leitet, sagte, das Team sei von ihren Entdeckungen sowohl begeistert als auch überrascht gewesen.
„Kürzlich wurde entdeckt, dass LYCHOS als Cholesterinsensor fungiert und die Regulierung des Zellwachstums und den Stoffwechsel erleichtert, indem es einen spezifischen Proteinkomplex namens mTORC1 aktiviert“, sagte Associate Professor Ellisdon.
„Die Struktur und der Mechanismus von LYCHOS sind jedoch weiterhin unklar, was sein Potenzial als Wirkstoffziel behindert. Zu unserer großen Überraschung haben unsere Kryo-EM-Studien ergeben, dass menschliches LYCHOS ein Hybrid aus einem GPCR und einem ‚PIN-FORMED‘ ist ( PIN)-Transporter, der typischerweise mit dem Pflanzenreich in Verbindung gebracht wird und von dessen Existenz beim Menschen bisher nicht ausgegangen wurde.“
„Ähnlich wie der Prozess, bei dem Pflanzen ihre Stängel und Blätter in Richtung Licht bewegen, um die maximale Energie für die Photosynthese zu erhalten, hilft der pflanzenähnliche Transporter LYCHOS menschlichen Zellen dabei, zu erkennen, wann genug Cholesterin vorhanden ist, um mit dem Wachstum zu beginnen.“
Associate Professor Michelle Halls, Leiterin des Spatial Organization of Signalling Laboratory am Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS) und Co-Hauptautorin, sagte, die Studie ebne den Weg für neue Medikamente.
„Kryo-EM hat die Arzneimittelforschung revolutioniert, indem es Forschern ermöglicht hat, die 3D-Struktur von Molekülen zu bestimmen, die zuvor zu schwer zu beobachten war. Diese hochmoderne Technologie hat uns und Arzneimittelentdeckern auf der ganzen Welt eine präzise Strukturbeschreibung von Molekülen geliefert.“ die entscheidende Rolle von LYCHOS als Cholesterinsensor und -regulator“, sagte Associate Professor Halls.
„Darüber hinaus ist LYCHOS ein ungewöhnliches Beispiel dafür, dass ein GPCR als kleinerer Teil eines großen Proteins in einer Zellmembran arbeitet. Dieser Befund erweitert unser Wissen über GPCRs und zeigt, dass sie auch mit anderen Membranproteinen, wie Transportern, kombiniert werden können.“ GPCR-Hybride erstellen.“
„Zusammengenommen eröffnen die neuen Strukturinformationen über LYCHOS eine völlig neue Welt für Medikamente, die das abnormale Zellwachstum blockieren und auf Dinge wie Tumorwachstum und -ausbreitung oder einen beeinträchtigten Cholesterinstoffwechsel, der zu neurologischen Erkrankungen führt, abzielen sollen“, schloss Associate Professor Halls.
Integraler Bestandteil des Forschungsteams sind die Erstautoren der Studie, Dr. Charles Bayly-Jones und Dr. Chris Lupton, beide vom Monash BDI.
„Wir freuen uns, die Erforschung von LYCHOS fortzusetzen, einem faszinierenden Protein mit großem Potenzial, neue Wege für die Behandlung von Krankheiten zu eröffnen, die durch abnormales Zellwachstum ausgelöst werden“, sagte Dr. Bayly-Jones.
„Was die nächsten Schritte betrifft, wird unser Fokus darauf liegen, zu prüfen, wie wir eine neue Klasse von Zellwachstumshemmern entwickeln können, die die LYCHOS-Aktivität blockieren sollen, bevor sie die Möglichkeit hat, Krankheiten auszulösen“, schloss Dr. Lupton.
Weitere Informationen:
Charles Bayly-Jones et al., LYCHOS ist ein menschlicher Hybrid aus einem pflanzenähnlichen PIN-Transporter und einem GPCR. Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08012-9