Neue Studie charakterisiert das Verhalten von menschlichen Plastinen in Zellen

Eine Familie von Proteinen, die dafür sorgen, dass sich viele Arten von Zellen bewegen und ihre Form beibehalten, kann Krankheiten fördern, wenn sie sich wie Workaholics verhalten und die zelluläre Umgebung stören, so neue Forschungsergebnisse.

Die Studie erweitert das wissenschaftliche Verständnis von Plastinen, deren Aufgabe es ist, andere Proteine ​​zu binden und zu bündeln, die man sich als Knochen und Muskeln von Zellen vorstellen kann. Ein besseres Verständnis dafür, was genau die Aktivitäten von Plastinen antreibt, könnte helfen, die manchmal vorteilhaften, manchmal schädlichen Verbindungen dieser Proteinfamilie zu Krankheiten wie Krebs, angeborener Osteoporose und spinaler Muskelatrophie zu erklären.

Die Forscher beschrieben ihre Erkenntnisse über das Verhalten von Plastin in Bezug auf die Work-Life-Balance. Die beiden Hauptsegmente des Proteins binden sich in ihrem „Zuhause“-Modus stark aneinander, können jedoch gezwungen werden, sich voneinander zu lösen, wenn ihre Bündelungsverantwortung am zellulären „Arbeitsplatz“ zunimmt – beispielsweise wenn eine Zelle zu migrieren beginnt. Im Falle einer unerwarteten Veränderung ihrer Struktur, so die Forschung, leisten Plastine weiterhin aggressive Bündelungsarbeit – obwohl sie nicht mehr benötigt werden.

Die Studie legt nahe, dass mindestens eine enzymatische Aktivität zum falschen Zeitpunkt zu diesem Problem beitragen könnte, aber es bedarf weiterer Arbeit, um die Mechanismen hinter dem Wechsel zwischen den Modi „Arbeitssucht“ und „Wochenende“ vollständig zu verstehen.

„Wir müssen diese Informationen kennen, damit wir herausfinden können, wie wir Plastine regulieren können“, sagte Seniorautor Dmitri Kudryashov, außerordentlicher Professor für Chemie und Biochemie an der Ohio State University.

„Weil Plastine an Krankheiten beteiligt sind, sehen wir die Manifestation davon, aber wir wissen nicht, wie genau Mutationen zu Krankheiten führen. Bei Krebs oder bestimmten Autoimmunreaktionen könnte es sehr wichtig sein, genau zu wissen, was Plastine tun und wie man ihre Aktivität kontrolliert.“ Wenn es uns gelänge, dieses Protein bei Krebs zu hemmen, würden die Zellen wahrscheinlich weniger invasiv werden.“

Die Studie wird heute (19. Mai 2022) online in der Zeitschrift veröffentlicht Natur Struktur- und Molekularbiologie.

Plastine sind hochgradig konserviert, was bedeutet, dass sie in verschiedenen Organismen, von der Hefe bis zum Menschen, vorhanden waren und dieselbe Funktion hatten. Kristallstrukturen wurden für Plastine in Hefe und Pflanzen aufgelöst, aber diese Studie gehört zu den ersten, die Strukturen und Funktionen von menschlichen Plastinen unter Verwendung einer Kombination aus Zellbiologie, Biochemie und Kryo-Elektronenmikroskopie-Techniken charakterisiert.

Es gibt drei Mitglieder der Familie – die Plastine 1, 2 und 3 – und obwohl sie verschiedene Zellen im Körper beeinflussen, wird angenommen, dass ihr Gesamtverhalten konsistent ist.

Aktine sind reichlich vorhandene Proteine, die daran beteiligt sind, Zellen dabei zu helfen, ihren Inhalt zu vereinen, ihre Form zu erhalten, sich zu teilen und zu migrieren. Wenn Aktine in Faden- oder Filamentform in einer Zelle angeordnet sind, müssen sie zusammengeballt werden, um wirksamer zu sein. Plastin ist ein Protein, das Aktine bündelt.

Plastine sind mit zwei ähnlichen Bindungsstellen konfiguriert, von denen jede an Aktinfilamente binden kann. Aber diese Bindungsdomänen haben auch eine starke Affinität zueinander, und wenn sie eng miteinander verbunden sind, können sie sich nur schwach mit Aktinen verbinden. Das Verbinden auf diese Weise ist ausreichend, wenn ein Team von Plastinen an zahlreichen Stellen entlang des Filaments schwach gebunden ist, und ermöglicht auch das Plastin-Recycling zwischen verschiedenen zellulären Orten. In diesem Modus kann Plastin eine Work-Life-Balance genießen, die die „Familienzeit“ begünstigt.

Unter bestimmten Bedingungen, insbesondere wenn eine Zelle zu migrieren beginnt, befinden sich Aktine, die in Richtung der Zellbewegung geschoben werden, in einer weniger organisierten Weise, die eine starke singuläre Verbindung zu Plastin erfordert – was bedeutet, dass sich die Bindungsdomänen von Plastin voneinander lösen müssen, um dies zu bilden stärkere Bindung an Aktine. Welche Faktoren genau diesen Rückzug begünstigen, ist noch nicht bekannt.

„Dasselbe Protein kann je nach den Bedürfnissen der Zelle von einem Modus in einen anderen übergehen“, sagte Kudryashov.

Schließlich benötigen Aktine, die sich von der Vorderkante der Zelle weg bewegen, keine starke Plastinbindung mehr, und Plastin, das in Richtung Zellzentrum gedriftet ist, kehrt zu seiner selbsttätigen „Wochenend“ -Formation zurück und wird zum Bündeln zurück an die Vorderseite der Linie zurückgeführt Aktine dort.

Die Forscher führten in Plastin eine Mutation ein, die eine molekulare Veränderung nachahmt, die in Krebszellen nachgewiesen wurde. Diese Veränderung verlängerte die Trennung der Plastinbindungsstellen, und Plastine wurden nicht recycelt – sie versuchten einfach weiter, Aktine zu bündeln, die nicht mehr gebündelt werden mussten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die mangelnde Reaktion von Plastin auf die Bedürfnisse der Zelle unerwünschte nachgeschaltete Auswirkungen haben könnte.

„Deshalb ist es wichtig, sich auf verschiedene Arten zu engagieren – weil sich die Situation in der Zelle ändert“, sagte die Co-Autorin der Studie, Elena Kudryashova, eine Forschungswissenschaftlerin für Chemie und Biochemie am Bundesstaat Ohio.

Diese Beobachtungen wurden bei Plastin 2 gemacht. Zukünftige Arbeiten werden sich darauf konzentrieren, zu klären, ob Plastin 1 und 3 gleich wirken und ob und wie Plastins „Mitarbeiter“ in Zellen an der Regulation der Proteinfunktionen beteiligt sind.

Zu den Co-Autoren gehören Christopher Schwebach und Richa Agrawal, ehemals Ohio State, sowie Weili Zheng und Edward Egelman von der University of Virginia.