Neu entdecktes antimikrobielles Mittel könnte Cholera vorbeugen oder behandeln

Jedes Jahr sterben mehr als eine Million Menschen an Infektionen mit Erregern, die gegen antimikrobielle Mittel resistent sind, und das Problem nimmt zu. Gleichzeitig hat die Entdeckung neuer antimikrobieller Mittel, die helfen könnten, die Flut einzudämmen, nicht Schritt gehalten.

Forscher der University of Texas in Austin sehen in einer Klasse natürlicher antimikrobieller Wirkstoffe namens Microcine großes Potenzial. Diese werden von Bakterien im Darm produziert und helfen ihnen, mit konkurrierenden Bakterien zu konkurrieren. In zwei aktuellen Arbeiten identifizieren die Forscher das erste bekannte Microcin, das sich gegen die Bakterienstämme richtet, die Cholera verursachen, und beschreiben eine Methode zur Suche nach Microcinen in Bakteriengenomen mithilfe künstlicher Intelligenz.

„Stellen Sie sich vor, Sie essen eines Tages Joghurt mit probiotischen Bakterienstämmen, die Microcine produzieren, um Cholera, pathogene E. coli-Bakterien, entzündliche Darmerkrankungen oder Dickdarmkrebs vorzubeugen oder zu behandeln“, sagte Bryan Davies, Professor für Molekularbiowissenschaften und leitender Autor beider Arbeiten. „Die Idee ist, gesunde Bakterien einzuführen, die dann in der Lage sind, im Darm kontinuierlich Microcine zu produzieren, um den betreffenden Erreger abzuwehren.“

Die Choleraforschung, veröffentlicht In Zellwirt und Mikrobewurde von Sun-Young Kim, einem Doktoranden der UT, geleitet.

Cholera, die tödliche Durchfallerkrankung, die durch das Bakterium Vibrio cholerae verursacht wird, führt zu schwerer Dehydrierung und kann innerhalb weniger Stunden zum Tod führen. Laut der Weltgesundheitsorganisation sterben jedes Jahr weltweit 21.000 bis 143.000 Menschen an Cholera. Eine andere Art von Darmbakterien soll Schübe von entzündlichen Darmerkrankungen auslösen. Und noch eine andere Art von Darmbakterien wird mit der Entwicklung von Dickdarmkrebs in Verbindung gebracht. Alle diese Bakterien sind potenzielle Angriffspunkte für Mikrozine.

Microcine sind hochselektiv, das heißt, sie zielen normalerweise auf bestimmte Bakterien ab, im Gegensatz zu herkömmlichen Antibiotika, die sowohl erwünschte als auch unerwünschte Bakterien gleichermaßen abtöten. Das bedeutet, dass sie möglicherweise unerwünschte Bakterien entfernen könnten, ohne das empfindliche Gleichgewicht des menschlichen Darmmikrobioms zu stören, das für die allgemeine Gesundheit entscheidend ist. Und da sich ihr Wirkmechanismus von dem herkömmlicher Antibiotika unterscheidet, können sie dennoch gegen Krankheitserreger wirksam sein, die eine Antibiotikaresistenz entwickelt haben.

Es ist schwierig, Microcine im Genom eines Bakteriums zu lokalisieren, da ihre genetischen Sequenzen sehr kurz und vielfältig sind. Deshalb begann das Team, die Genome von V. cholerae nach einem größeren Protein namens PCAT zu durchsuchen, das mit Microcinen in Zusammenhang steht und dabei hilft, sie aus den Bakterien, die sie produzieren, zu exportieren, damit sie andere Bakterien erreichen können. Es ist, als ob Sie einen Orientierungspunkt in Ihrer Nachbarschaft verwenden, um Freunden zu helfen, Ihr Haus zu finden („Ich bin zwei Türen von der Feuerwache entfernt“).

Die Forscher fanden etwa zwei Dutzend mögliche Microcine, alle aus nicht pathogenen Stämmen von V. cholerae. Sie zeigten, dass eines dieser Microcine, genannt MvcC, pathogene V. cholerae-Stämme tötet. Mit anderen Worten: Es ist eine natürliche Waffe, mit der ein Bakterienstamm seine nahen Verwandten verdrängt.

„Sie haben gerade Bakterien in Ihrem Darm, die Mikrozine produzieren“, sagte Davies. „Sie sind ein natürlicher Teil der Organisation und des Wettbewerbs Ihrer Bakteriengemeinschaften.“

Wie können sich V. cholerae-Stämme, die Mikrozine produzieren, nicht selbst vergiften?

Die Forscher entdeckten, dass die Stämme von V. cholerae, die Microcine produzieren, auch eine Art Gegenmittel produzieren, eine sogenannte Immunprotease. Sie wiesen nach, dass bei Mäusen, deren Darm mit pathogenen und nicht-pathogenen Stämmen von V. cholerae infiziert war, die Bakterien, die Microcine produzierten, die Stämme, die dies nicht taten, verdrängten.

Die Forscher planen, die Cholera-Arbeit auf drei Arten fortzusetzen:

In einem verwandten Artikel, der bald in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review erscheinen wird und erhältlich als Vorabdruckbeschreiben die Forscher einen neuen KI-basierten Ansatz zur Suche nach weiteren Kandidaten für Microcine. Der Ansatz verwendet Protein-LLMs – biologische Analoga zu den generativen KI-Large-Language-Modellen hinter Chatbots wie ChatGPT – um Sequenzen zu finden, die bekannten Microcinen ähneln. Dies ist einer von mehreren KI-basierten Ansätzen, mit denen das Team experimentiert und von denen es hofft, dass sie zur Entdeckung weiterer Microcine führen werden.

„Die Mikrozinbiologie ist einzigartig und extrem wenig erforscht“, sagte Claus Wilke, UT-Professor für integrative Biologie und Statistik und Datenwissenschaften und Co-Autor des demnächst erscheinenden Artikels. „Es ist also ein gutes Feld, in dem es noch viel zu tun und zu entdecken gibt.“