Experimentelle Nanomedizin bringt Chemotherapeutika direkt zu Tumoren bei Mäusen

Forscher am University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center haben ein Nanomedikament entwickelt, das die Penetration und Ansammlung von Chemotherapeutika im Tumorgewebe erhöht und Krebszellen bei Mäusen wirksam abtötet.

Die Studie, veröffentlicht in Wissenschaftliche Fortschrittebefasst sich mit einer Einschränkung der Chemotherapie. Obwohl Chemotherapie die primäre Behandlungsoption für die meisten Krebsarten ist, wird ein Großteil des Medikaments schnell durch Enzyme im Körper abgebaut oder schnell von den Nieren ausgeschieden, bevor es das Tumorgewebe erreicht. Darüber hinaus gelangt ein großer Teil des Medikaments im System in gesundes Gewebe und verursacht toxische Nebenwirkungen.

Um diese Herausforderung zu bewältigen, besteht ein neuer Ansatz darin, Chemotherapeutika in Nanopartikel zu verpacken. Diese Partikel, die so klein sind, dass sie selbst unter dem Mikroskop unsichtbar sind, können Chemotherapeutika direkt zum Tumor transportieren. Die Nanomedizin ist zwar vielversprechend, aber ihre Fähigkeit, das Medikament in Tumorzellen einzulagern, muss noch erheblich verbessert werden.

Wenbin Lin, James Franck Professor für Chemie an der Universität von Chicago, ist ein Pionier in der Entwicklung von Nanopartikeln für die medizinische Bildgebung und Arzneimittelverabreichung. Die neue Studie aus seinem Labor berichtet über einen neuartigen Ansatz zur Verstärkung der Wirkung von Nanomedizin, der sich bei Mäusen als wirksam erwiesen hat und den das Team nun in die präklinische Prüfung überführen möchte.

Ein besseres Schiff

Chemotherapeutika erreichen Tumorzellen, indem sie von Blutgefäßen in das benachbarte Tumorgewebe übertreten. Krebszellen nutzen jedoch häufig nahe gelegene Blutgefäße, um in andere Gewebe einzudringen, und diese hastig gebildeten Gefäße sind häufig abnormal – sie erzeugen unregelmäßige Blutflussmuster und erschweren es einem Medikament, wirksam in das Tumorgewebe einzudringen.

Wissenschaftler untersuchten einen bestimmten Signalweg namens STING, der für Stimulator von Interferon-Genen steht. Die Aktivierung von STING stört die Tumorvaskulatur – die Anordnung der Blutgefäße – und erhöht die Undichtigkeit der Blutgefäße in der Nähe des Tumors. Frühere Versuche, STING zu aktivieren, hatten jedoch nicht die gewünschten Ergebnisse erzielt.

Lin und sein Team entwickelten ein winziges Polymer, das sowohl STING als auch das Chemotherapeutikum einkapselt. Dabei wird die einzigartige Eigenschaft von STING-Aktivatoren genutzt, indem diese zusammen mit Chemotherapeutika abgegeben werden. Die Idee dahinter ist, dass die Aktivierung von STING die Durchlässigkeit der Blutgefäße um den Tumor herum erhöht und so die Wirkung der Chemotherapie verstärkt.

„Wir haben einen neuartigen Weg entdeckt, mit STING-Aktivatoren die Gefäßversorgung von Tumoren zu unterbrechen und so grundsätzlich die Medikamentenverabreichung zu Tumoren zu verbessern, ohne sie in andere Gewebe zu verlagern“, sagte Lin.

„STING-Aktivatoren haben allein noch nicht sehr gut funktioniert, aber ich denke, dass wir durch die Entwicklung der Nanomedizin dafür sorgen könnten, dass STING-Aktivatoren allein oder in Kombination funktionieren, was meiner Meinung nach ein wichtiger Beitrag ist“, sagte Ralph Weichselbaum, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor, Lehrstuhlinhaber für Strahlen- und Zellonkologie an der UChicago und leitender Autor der neuen Studie.

Das Forschungsteam untersuchte die Antitumorwirkung der Therapie bei mehreren Tumorarten an Mäusen und stellte eine starke Antitumorwirkung mit starker Hemmung des Tumorwachstums und hohen Heilungsraten fest.

„Wir haben festgestellt, dass Strahlung STING wie einen Krankheitserreger aktiviert, da durch die Strahlung Doppelstrangbrüche entstehen. Und – was wichtig ist – STING-Agonisten könnten bei der Krebstherapie von Nutzen sein“, sagte Weichselbaum.

Die Wissenschaftler stellten außerdem fest, dass STING neben der Durchlässigkeit der Blutgefäße auch andere Auswirkungen haben kann. Der STING-Signalweg wird durch eindringende Krankheitserreger wie Bakterien, Viren und abnormale DNA von Krebs aktiviert und löst eine Entzündungsreaktion aus, um unerwünschte Zellen zu beseitigen. Die STING-Aktivierung erhöht auch die Infiltration von T-Zellen und verwandelt immunologisch „kalte“ Tumoren in sogenannte „heiße“ oder entzündete Tumoren, wodurch sie besser auf Immuntherapiemittel wie Immuncheckpoint-Inhibitoren reagieren.

Diese Arbeit ist das Ergebnis einer langjährigen Zusammenarbeit zwischen der Abteilung für Physikalische Wissenschaften und der Abteilung für Biowissenschaften der UChicago.

„Die Möglichkeit, mit Dr. Lin zusammenzuarbeiten, ist einer der Höhepunkte meiner Karriere, weil ich enorm von seiner Expertise in der Entwicklung von Nanopartikeln zur Lösung klinischer Probleme profitieren konnte“, sagte Weichselbaum.

„Die nächsten Schritte bestehen darin, weitere Validierungsstudien durchzuführen und die Skalierung der Technologie vorzubereiten und sie hoffentlich am Menschen zu testen“, sagte Lin.