Unterbrechung der biologischen Uhr könnte im Labor produzierten Blutstammzellen Auftrieb geben

Vor zehn Jahren entdeckte Raquel Espin Palazon, dass entzündliche Signalwege aktiviert werden müssen, damit Embryonen Blutstammzellen produzieren können. Die neueste Arbeit ihres Labors zeigt, wie wertvoll es sein kann, diese Signale nach ihrer ersten Aktivierung ausgeschaltet zu lassen.

Die neue Forschung eines Teams unter der Leitung von Espin Palazon und Clyde Campbell, Assistenzprofessoren für Genetik, Entwicklung und Zellbiologie an der Iowa State University, wird den Bemühungen zugutekommen, im Labor gezüchtete, von Patienten stammende Blutstammzellen zu entwickeln. Der vielversprechende, aber noch nicht abgeschlossene Fortschritt in der regenerativen Medizin könnte die Notwendigkeit von Knochenmarktransplantationen zur Behandlung von Blutkrankheiten wie Leukämie, Lymphom und Anämie mit Stammzelleninjektionen überflüssig machen.

Das Timing ist der Schlüssel zur Ergebnisseveröffentlicht am 6. September in Naturkommunikation. Espin Palazons frühere Arbeiten haben gezeigt, dass NF-kB – ein gut erforschtes Netzwerk von Proteinen, das Entzündungen auslöst, also die zahlreichen Reaktionen unseres Körpers, um Infektionen, Verletzungen und andere wahrgenommene Gefahren zu bekämpfen – bei der Bildung von Blutstammzellen von entscheidender Bedeutung ist. Wenn wir verstehen, wann und warum Entzündungssignale auftreten, können wir diesen Prozess nachbilden.

„Das war wirklich ein riesiger Fortschritt für die Produktion von Blutstammzellen im Labor. Diese Protokolle werden präziser und effizienter sein“, sagte Espin Palazon.

Signale kommen in Wellen

Stammzellen sind die Grundlage für Wachstum, Reparatur und Erneuerung von Organismen und die Quelle jeder neuen Zelle. Manche Stammzellen können jeden Zelltyp bilden, während andere spezialisiert sind. Die Hunderte von Milliarden neuer Blutzellen, die ein Mensch täglich produziert, stammen aus spezialisierten hämatopoetischen Stammzellen in unserem Knochenmark. Ein lebenslanger Vorrat an hämatopoetischen Stammzellen wird vor der Geburt in einem Embryo gebildet.

Die Forschungsgruppe von Espin Palazon und Campbell arbeitet an Zebrafischen, einem häufigen Objekt der medizinischen Forschung, da sie genetisch dem Menschen ähneln und schnell wachsende Eier außerhalb ihres Körpers ablegen. Durch das Einfügen fluoreszenzproduzierender Reportergene können Wissenschaftler ausgewählte Proteintypen und Genexpression sichtbar zum Leuchten bringen.

Das von der Iowa State University geleitete Team verfolgte die NF-kB-Expression in Zebrafischembryonen in Echtzeit mit einer Reporterlinie, die nur kurz aufleuchtet. Dabei stellte es fest, dass Entzündungssignale in zwei Wellen aktiviert werden. Das zweimalige An- und Ausschalten fungiert als biologische Uhr und koordiniert einen Prozess, bei dem einige Gefäßzellen eines Embryos in Blutstammzellen umgewandelt werden.

Wenn die erste Welle nicht eintrifft, sind die Zellen nicht auf den Übergang vorbereitet. Wenn die zweite Welle nicht eintrifft, lösen sich neu entstandene Stammzellen nicht von den Blutgefäßen und eilen nicht in den Dienst. Zwischen den Wellen werden Blutstammzellen geboren und vermehren sich bescheiden. Aber wenn die zweite Welle auf sich warten lässt, vermehren sie sich weiter, fanden Forscher heraus.

„Durch Manipulation dieser Signalgebung können wir eine riesige Menge an Blutstammzellen erzeugen“, sagte Espin Palazon.

„Ich bin fast vom Stuhl gefallen“

Die Forscher hatten keine Ahnung, dass eine Hemmung der Reaktivierungsphase die Produktion von Blutstammzellen ankurbeln könnte, sagte Campbell.

„Ich war die erste Person, die es durch das Mikroskop sah, und ich fiel fast vom Stuhl. Ich schrie Raquel an: ‚Was ist das?‘ Das ist einer dieser Momente, die man in der Wissenschaft so liebt. Es gibt nur wenige Momente, in denen man etwas sieht, das einen umhaut. Ich hatte erwartet, vielleicht acht Stammzellen zu sehen, aber stattdessen sah ich Hunderte“, sagte Campbell.

Einen Weg zu finden, die Ausbeute potenziell zu steigern, ist spannend, da die bestehenden Methoden zur Kultivierung von Blutstammzellen nur wenige funktionsfähige Zellen hervorbringen, sagte Espin Palazon. Bei dem Verfahren werden reife Zellen genetisch so umprogrammiert, dass sie sich wie die in Embryonen reichlich vorhandenen Alleskönner-Stammzellen verhalten, und diese induzierten pluripotenten Stammzellen werden dann zur Erzeugung von Blutstammzellen verwendet. Weitere Studien sind erforderlich, um herauszufinden, wie tiefere Einblicke in die zeitliche Abfolge von Entzündungssignalen genutzt werden können, um die Protokolle zur Erzeugung von Blutstammzellen im Labor zu verbessern.

„Jetzt geht es nur noch um die Optimierung und Integration dieser Signale“, sagte Campbell.

Wie geht es weiter?

Espin Palazon und Campbell arbeiten seit Jahren mit Forschern des Children’s Hospital of Philadelphia zusammen, das sich intensiv mit induzierten pluripotenten Stammzellen beschäftigt. Die dortigen Forscher bestätigten, dass die NF-kB-Signalisierung bei Laborversuchen zur Herstellung menschlicher Blutstammzellen ähnliche Zeitmuster und Auswirkungen aufweist.

Während sie weiterhin mit dem Krankenhaus zusammenarbeiten, können die ISU-Forscher den Prozess bald auch intern untersuchen, und zwar in einem neuen Zellkulturlabor auf dem Campus der Iowa State University, das induzierte pluripotente Stammzellen erzeugen kann. Campbell, der einen Monat damit verbracht hat, die Protokolle im Krankenhaus in Philadelphia zu lernen, sagte, das Labor sollte bis Ende des Jahres einsatzbereit sein.

Espin Palazon und Campbell sagten, sie erwarten, dass die Methoden und Erkenntnisse ihrer neuesten Arbeit auf die Erforschung anderer Stammzelltypen, des Alterungsprozesses und patientenbezogener Immuntherapien zur Behandlung von Krebs übertragen werden können. Wissenschaftler lernen im Laufe des Lebens immer mehr über die unterschiedlichen Funktionen der Entzündungssignale.

„Entzündliche Netzwerke sind für die Entstehung von Leben erforderlich. Sie erhalten unser Leben, indem sie Infektionen und Viren bekämpfen, und können letztendlich unseren Tod herbeiführen“, sagte Campbell.