Wie kontextspezifische Faktoren die Genaktivität steuern

Jede Zelle in unserem Körper enthält die gleiche DNA, doch unterscheiden sich Leberzellen von Gehirnzellen und Hautzellen von Muskelzellen. Wodurch werden diese Unterschiede bestimmt? Es läuft alles auf die Genregulation hinaus; im Wesentlichen darauf, wie und wann Gene ein- und ausgeschaltet werden, um den Bedarf der Zelle zu decken. Die Genregulation ist jedoch recht komplex, insbesondere weil sie selbst von anderen Teilen der DNA reguliert wird.

Es gibt zwei wichtige Komponenten, die die Genregulation steuern: Die erste sind Enhancer, kurze DNA-Stücke, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass ein Gen aktiviert wird – selbst wenn dieses Gen im Genom weit vom Enhancer entfernt ist.

Die zweiten sind spezialisierte Proteine, die allgemein als „Transkriptionsfaktoren“ (TFs) bezeichnet werden. Sie binden an Enhancer und steuern, grob gesagt, die Genexpression, indem sie die An-/Ausschalter der Gene „umlegen“. TFs gibt es in vielen verschiedenen Varianten. Aktuellen Studien zufolge gibt es allein im menschlichen Genom über 1600 davon.

Verstärker-„Motive“

Trotz der entscheidenden Rolle von Enhancern und TFs haben Wissenschaftler Schwierigkeiten, die Details ihrer Interaktion zu verstehen. Traditionelle Ansätze konzentrieren sich auf das, was Genetiker als DNA-„Motive“ bezeichnen: bestimmte Sequenzen oder Muster von DNA, die in verschiedenen Teilen des Genoms zu finden sind, wie ein erkennbares musikalisches Motiv, das in verschiedenen Teilen einer Symphonie vorkommt.

Die aktuelle Strategie besteht darin, Motive innerhalb von Enhancern zu finden, die von besonders potenten TFs erkannt werden. Bisher gelang es jedoch nicht, die Komplexität der Genregulation zu erklären.

Es scheint, dass das Finden dieser einzelnen Motive nicht ausreicht; auch der allgemeine „Enhancer-Kontext“, in den diese Motive eingebettet sind, ist wichtig. Dies hat zu einer Suche nach neuen Methoden geführt, um besser zu verstehen, wie mehrere TFs an Enhancern zusammenarbeiten, um die Genexpression abzustimmen.

Ein neuer Ansatz

Ein Forscherteam um Bart Deplancke an der EPFL hat nun einen neuen Ansatz entwickelt, um das Zusammenspiel zwischen Enhancern und TFs zu untersuchen. Sie haben einen neuen Typ von „kontext-only“-TFs identifiziert – Proteine, die die Aktivität jener TFs zu steigern scheinen, die die Zellidentität bestimmen (z. B. Leber-, Blut- oder Gehirnzellen).

Die Forschung wurde von Judith Kribelbauer geleitet und liefert ein neues Verständnis der kooperativen Umgebungen, die TFs schaffen, um Gene effektiv zu regulieren. Sie wurde veröffentlicht in Naturgenetik.

Die Forscher verwendeten Daten aus einer genetischen Analyse namens „Chromatin Accessibility Quantitative Trait Loci (caQTL) Mapping“. CaQTLs sind populationsspezifische Variationen in DNA-Sequenzen, die beeinflussen, wie zugänglich ein Bereich des Genoms für Genregulatoren wie TFs ist, was wiederum die Genexpression beeinflusst.

Das Team konzentrierte sich auf Enhancer, die caQTLs enthalten, und untersuchte die Motivposition verschiedener TFs. Dies führte zur Entdeckung von „kontext-only“-TFs, ein Name, der die Tatsache widerspiegelt, dass diese DNA-Motive in der Nähe des caQTL innerhalb des jeweiligen Enhancers gefunden werden.

„Die Existenz von ‚kontext-only‘-TFs hat uns überrascht, da sich frühere Studien, die sich mit den Auswirkungen von DNA-Variationen auf die Genregulation befassten, auf TFs konzentrierten, die direkt vom caQTL beeinflusst werden“, sagt Kribelbauer.

„Natürlich waren wir neugierig, was genau diese TFs im Kontext von caQTLs tun und ob sie möglicherweise eine Rolle bei der Entscheidung spielen, welche der zahlreichen DNA-Mutationen in unserem Genom die Genregulation beeinflussen.“

Die Studie ergab, dass kontextbezogene TFs, die die Genaktivität nicht direkt initiieren, dennoch von entscheidender Bedeutung für die Verstärkung der Effekte der caQTL-gebundenen TFs sind, die Änderungen des Enhancer-Status initiieren – im Grunde helfen sie bei der Schaffung einer kooperativen Umgebung, die für die Regulierung wichtiger Gene effizienter ist.

Das Team entdeckte außerdem, dass kontextbezogene TFs sich nicht in unmittelbarer Nähe der TFs befinden müssen, die sie verbessern. Dies lässt darauf schließen, dass sie über einen flexibleren und dynamischeren kollaborativen Mechanismus funktionieren als bisher angenommen.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis war, dass kontextbezogene TFs zur Bildung von regulatorischen Faktorclustern beitragen können, die für die Aufrechterhaltung der Zellidentität unerlässlich sind. Diese Cluster können komplexe Netzwerke von Enhancern bilden, die zusammenarbeiten, um die Genexpression zu regulieren, wodurch der Prozess sehr gut an unterschiedliche zelluläre Bedürfnisse anpassbar ist.

Durch die Aufklärung der Rolle rein kontextbezogener TFs können Wissenschaftler nun besser verstehen, wie Gene in einem gesunden und kranken Zustand reguliert werden und wie diese Regulierung aus dem Ruder laufen kann, zum Beispiel infolge von DNA-Mutationen, die bei komplexen Erkrankungen wie Krebs häufig auftreten.

Die Studie bietet außerdem einen Rahmen für Rückschlüsse darauf, wie verschiedene TFs in verschiedenen zellulären Kontexten kooperieren, was zu gezielteren und wirksameren Gentherapien führen könnte, beispielsweise durch die Entwicklung synthetischer Enhancer.