Drosophila-Studie entdeckt Mechanismus, der Langlebigkeit und Krebszellproduktion steuern könnte

Forscher an der UC Merced haben mithilfe von Fruchtfliegen einen bei vielen Organismen üblichen zellulären Prozess aufgedeckt, der das Verständnis von Krebs und Alterung dramatisch verändern könnte.

Professor Fred Wolf von der Abteilung für Molekular- und Zellbiologie, der damalige Doktorand Sammy Villa und Vishva Dixit, Vizepräsident von Genentech und Senior Fellow für physiologische Chemie und Forschungsbiologie, entdeckten einen Mechanismus, mit dem Zellen durch den Prozess der Übersetzung von RNA in Proteine ​​die von ihnen produzierte Proteinmenge steuern.

„Dieser Mechanismus könnte für Veränderungen der Proteintranslation bei Stress, Krebs und Alterung verantwortlich sein“, sagte Wolf.

Ihre Arbeit ist ausführlich im Journal Naturkommunikation.

Wolf und Dixit arbeiten bereits seit ihrer Zeit als Student und Techniker in Dixits Forschungslabor an der University of Michigan zusammen. Sie blieben in Kontakt, nachdem Wolf in Berkeley studierte und Dixit zu Genentech ging, einem Mitglied der Roche-Gruppe und Pionier der Biotech-Industrie.

„Vishva wusste, dass ich ein Experte für Genetik bei Drosophila (Fruchtfliegen) bin, eine Ressource, die bei Genentech nicht verfügbar war“, sagte Wolf. Normalerweise konzentriert sich Wolfs Labor auf das Verständnis der Gehirnschaltkreise und Gene, die das Verhalten von Tieren steuern, insbesondere darauf, wie Alkohol das Gehirn beeinflusst und wie Motivation darin dargestellt wird.

Er und seine Forscher verwenden Drosophila, eine beliebte Wahl unter Forschern, weil sie kostengünstig zu handhaben sind, sich schnell und reichlich vermehren und ihre Genetik leicht verändert werden kann, um Ideen zu testen. Die Forschung an der Fruchtfliege hat zu vielen hochentwickelten Werkzeugen geführt, sagte Wolf.

Aber Dixit wollte die Funktion des Proteins OTUD6 verstehen.

„Er bat uns, die unglaubliche Leistungsfähigkeit des Fliegenmodells zu nutzen, um seine Funktion zu entdecken, und wir nahmen die Herausforderung an“, sagte Wolf. „Das Projekt kam richtig in Schwung, als der Erstautor der Arbeit, Sammy Villa, 2018 in mein Labor kam. Sammy übernahm das Projekt und seine Fähigkeiten in Molekularbiologie und Biochemie waren ausschlaggebend für den Erfolg des Projekts.“

Zunächst hatten die Forscher keine Ahnung, wonach sie suchten. Als sie zum ersten Mal Fliegen mit OTUD6-Mutationen züchteten, erwarteten sie, etwas Offensichtliches zu sehen, etwa die Form oder Anzahl der Flügel oder Fortpflanzungsstörungen. Stattdessen erschienen die Fliegen normal.

„Wir haben die Fliegen auf so viele Arten gestresst, wie wir uns nur vorstellen konnten, und dabei festgestellt, dass sie anfällig für chemischen Stress sind, zum Beispiel oxidativen Stress“, sagte Wolf. „So konnten wir herausfinden, wie OTUD6 zur Stressresistenz beiträgt.“

Die Forscher untersuchten alle Proteine, die mit OTUD6 interagieren, um herauszufinden, was es bewirkt. Dabei stellten sie fest, dass es die Proteinproduktion der Ribosomen um die Hälfte reduziert. Durch die Veränderung können die Zellen mehr Proteine ​​produzieren.

„Wir waren ziemlich überrascht von dem enormen Einfluss von OTUD6 auf die Proteinmenge, die in Zellen produziert wird: Durch die Mutation von Fliegen mit OTUD6 wurde die Proteinproduktion halbiert. Das ist ein großer Unterschied“, sagte Wolf. „Es ist bekannt, dass die in Zellen produzierte Proteinmenge die Lebensdauer von Tieren beeinflusst. Eine geringere Proteinproduktion korreliert mit einer längeren Lebensdauer. Unsere OTUD6-Mutanten lebten doppelt so lang. Wir glauben, dass dies daran liegt, dass weniger Protein produziert wird.“

Auch die Menge des erzeugten Proteins kann einen großen Einfluss auf einige Krebsarten haben.

Einige OTUD6-Typen kommen bei Menschen in erhöhten Konzentrationen bei vielen Krebsarten vor, und viele Krebsarten weisen eine erhöhte Proteinproduktion auf. Die Forscher betonten, dass sie keine direkten Beweise für einen Zusammenhang hätten, aber ein erhöhter OTUD6-Spiegel könnte zum Wachstum und zur Ausbreitung von Krebszellen beitragen.

Zellen können ihre OTUD6-Menge ändern und so die Proteinproduktionsmenge beeinflussen.

„Es ist seit Jahren bekannt, dass es für Zellen zwei weitere Möglichkeiten gibt, die Proteinproduktion aktiv zu steuern, und wir glauben, einen dritten Weg entdeckt zu haben“, sagte Wolf.

Das Team möchte herausfinden, wie die Zelle die Menge des in ihr vorhandenen OTUD6 verändert. Dies könnte zum Verständnis der Einleitung dieses neuen Signalwegs beitragen und zu neuen Möglichkeiten der Manipulation der Proteinproduktion führen, um so die Lebensdauer und möglicherweise sogar die Krebsentstehung positiv zu beeinflussen.