Zellen nutzen alternatives Spleißen zur Regulierung der Genexpression, wie Forschungsergebnisse vermuten lassen

Alternatives Spleißen ist ein genetischer Prozess, bei dem verschiedene Gensegmente entfernt und die verbleibenden Teile während der Transkription zu Messenger-RNA (mRNA) zusammengefügt werden. Dieser Mechanismus erhöht die Vielfalt der Proteine, die aus Genen erzeugt werden können, indem Abschnitte des genetischen Codes in verschiedenen Kombinationen zusammengesetzt werden. Man geht davon aus, dass dies die biologische Komplexität erhöht, indem es Genen ermöglicht, verschiedene Versionen von Proteinen oder Proteinisoformen für viele verschiedene Verwendungszwecke zu produzieren.

Neue Forschungsergebnisse der Universität Chicago deuten darauf hin, dass alternatives Spleißen einen noch größeren Einfluss auf die Biologie haben könnte als nur durch die Schaffung neuer Proteinisoformen. Die Studie, die diese Woche in Naturgenetikzeigt, dass die größte Wirkung des alternativen Spleißens durch seine Rolle bei der Regulierung des Genexpressionsniveaus entstehen könnte.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Yang Li, Ph.D., Benjamin Fair, Ph.D. und Carlos Buen Abad Najar, Ph.D., analysierte große Mengen genomischer Daten, die verschiedene Stadien von der frühen Transkription bis zur Zerstörung von RNA-Transkripten durch die Zelle abdeckten. Sie stellten fest, dass Zellen dreimal so viele „unproduktive“ Transkripte – RNA-Moleküle mit Fehlern oder unerwarteten Konfigurationen – produzierten, als wenn sie nur stationäre, fertige RNA analysierten.

Unproduktive Transkripte werden durch einen zellulären Prozess namens Nonsense-Mediated Decay (NMD) schnell zerstört. Lis Team berechnete, dass im Durchschnitt etwa 15 % der gestarteten Transkripte durch NMD fast sofort abgebaut werden; bei der Untersuchung von Genen mit niedrigem Expressionsniveau stieg diese Zahl auf 50 %.

„Wir dachten, das sei ein riesiger Durchbruch“, sagte Li, außerordentlicher Professor für Medizin und Humangenetik. „Es scheint schon Verschwendung, 15 % der mRNA-Transkripte abzubauen, aber niemand hätte gedacht, dass die Zelle so viel transkribiert und die Fehler sofort beseitigt, scheinbar ohne jeden Zweck.“

Warum sollte die Zelle ihre genetische Produktionsmaschinerie anwerfen, um dann sofort 15 bis 50 % ihrer Produktion zu vernichten? Und warum passieren bei der Transkription überhaupt so viele Fehler?

„Wir glauben, dass es daran liegt, dass NMD so effizient ist“, sagte Li. „Die Zelle kann es sich leisten, Fehler zu machen, ohne etwas zu beschädigen, es besteht also kein Selektionsdruck, weniger Fehler zu machen.“

Li vermutete jedoch, dass es für dieses weit verbreitete Phänomen auch einen bestimmten Grund geben müsse. Sein Team führte eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durch, um die Genexpressionswerte verschiedener Zelllinien zu vergleichen. Dabei fanden sie zahlreiche Variationen an genetischen Stellen, von denen bekannt ist, dass sie den Grad des unproduktiven Spleißens beeinflussen. Diese Loci waren ebenso häufig mit durch NMD verursachten Unterschieden in der Genexpression verbunden wie mit Unterschieden in der Produktion mehrerer Proteinisoformen.

Li glaubt, dass Zellen manchmal absichtlich Transkripte auswählen, die für NMD bestimmt sind, um die Expressionsniveaus zu senken. Wenn die entstehende RNA zerstört wird, bevor sie vollständig transkribiert ist, wird sie niemals Proteine ​​produzieren, um biologische Funktionen auszuführen. Dadurch werden die Gene effektiv stummgeschaltet, so als würde man einen E-Mail-Entwurf löschen, bevor der Verfasser auf Senden klicken kann.

„Wir haben festgestellt, dass genetische Variationen, die unproduktives Spleißen erhöhen, häufig das Genexpressionsniveau senken“, sagte Li. „Das zeigt, dass dieser Mechanismus einen gewissen Einfluss auf die Expression haben muss, weil er so weit verbreitet ist.“

Das Team fand heraus, dass viele Varianten, die mit komplexen Krankheiten in Verbindung stehen, auch mit unproduktiverem Spleißen und verminderter Genexpression einhergehen. Daher glauben sie, dass ein besseres Verständnis dieser Auswirkungen dabei helfen könnte, neue Behandlungen zu entwickeln, die den alternativen Spleissprozess (NMD) nutzen.

Man könnte Arzneimittelmoleküle entwickeln, die die Menge des unproduktiven Spleißens verringern und so die Genexpression steigern. Ein zugelassenes Medikament gegen spinale Muskelatrophie verfolgt bereits diesen Ansatz, um abgeschaltete Proteine ​​wiederherzustellen. Ein anderer Ansatz könnte darin bestehen, den NMD-Prozess zu steigern, um die Expression beispielsweise bei grassierenden Krebsgenen zu verringern.

„Wir glauben, dass wir viele Gene gezielt ansprechen können, weil wir jetzt wissen, wie intensiv dieser Prozess abläuft“, sagte Li. „Früher dachte man, dass alternatives Spleißen hauptsächlich eine Möglichkeit sei, einen Organismus durch die Erzeugung verschiedener Proteinversionen komplexer zu machen. Jetzt zeigen wir, dass es vielleicht nicht seine wichtigste Funktion ist. Es könnte einfach nur die Kontrolle der Genexpression sein.“