Eine neue Studie des Karolinska Institutet veröffentlicht In Naturkommunikation liefert wertvolle Einblicke in die Aktivierung von Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Das Wissen könnte zu neuen gezielten Therapien und Medikamenten gegen Darmtumoren und andere Krebsarten führen.
Rezeptoren auf der Zelloberfläche sind eine Art Signalempfänger, die Informationen ins Zellinnere übermitteln. In einer neuen Studie haben sich Forscher auf FZD7 konzentriert, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der an mehreren wichtigen biologischen Funktionen im Körper beteiligt ist. Er wird auch mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht, darunter Dickdarmkrebs.
„Die Rezeptoraktivierung ist ein wichtiger Schritt dabei, wie die Zellen Signale empfangen und aussenden. Wenn Rezeptoren wie FZD7 aktiviert werden, lösen sie eine Reihe von Ereignissen innerhalb der Zelle aus, die Zellwachstum, -differenzierung und -bewegung steuern“, erklärt der Letztautor der Studie, Gunnar Schulte, Professor an der Abteilung für Physiologie und Pharmakologie des Karolinska Institutet.
Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten die Forscher ein klares Bild der Struktur von FZD7 mit einer Auflösung von 1,9 Angström erstellen. Dies ist eine der höchsten Auflösungen, die bei der Untersuchung dieses Proteintyps mit der Kryo-Elektronenmikroskopie bisher erreicht wurde.
„Diese herausragende Auflösung ermöglicht es uns, den Aktivierungsmechanismus des Rezeptors im Detail zu verstehen. Das Verständnis dieser Prozesse kann uns dabei helfen, gezielte Therapien für Krankheiten zu entwickeln, bei denen diese Signalwege gestört sind, wie etwa Dickdarmkrebs“, sagt Schulte.
Cholesterin spielt eine wichtige Rolle
Die Forscher entdeckten, dass die Anwesenheit von Cholesterin die Interaktion zwischen dem FZD7-Rezeptor und einem anderen Protein namens „Dishevelled“ zu erleichtern scheint.
Diese Interaktion ist die Grundlage dafür, dass der Rezeptor Signale an die Zelle übermitteln kann. Darüber hinaus ist sie für die Steuerung verschiedener biologischer Prozesse wie der Erneuerung des Darmepithels und der Homöostase von entscheidender Bedeutung.
Zielgerichtete Therapien ermöglichen
Die Ergebnisse der Studie tragen nicht nur zum besseren Verständnis der Funktionsweise von Rezeptoren bei, sondern ebnen auch den Weg für die Entwicklung gezielter medizinischer Therapien.
„Beim Dickdarmkrebs ist FZD7 überaktiv. Der Aktivierungsmechanismus ist nun im Detail bekannt, was es einfacher macht, therapeutische Ansätze zur Blockierung der Überaktivität zu finden“, sagt Schulte.
Die Studie legt den Grundstein für künftige Forschungen, die durch pharmakologische Analysen ergänzt werden, mit dem letztendlichen Ziel der Entwicklung von Medikamenten.
Weitere Informationen:
Julien Bous et al, Strukturelle Grundlagen der Frizzled 7-Aktivierung und allosterischen Regulation, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51664-4